有机阳离子转运蛋白1和2介导乙醇胺的细胞外排，并调节全身磷脂酰乙醇胺的水平

《Journal of Biological Chemistry》：The organic cation transporters 1 and 2 mediate ethanolamine cellular efflux and control systemic phosphatidylethanolamine level

通过体内代谢组学和脂质组学分析及体外转运实验，发现小鼠Oct1/2缺失导致血清乙醇胺降低70%，同时磷脂酰乙醇胺（PE）和酰基化PE水平显著升高，提示Oct1/2介导乙醇胺的胞吐步骤，并通过调控PE合成影响脂质代谢。

　　有机阳离子转运蛋白（Organic Cation Transporters, OCTs）在调节体内微量元素水平以及防止有害物质在组织中积累方面发挥着重要作用。OCT1和OCT2是其中两种关键蛋白，它们分别分布在肠上皮细胞、肝细胞和肾近端小管细胞的基底外侧膜上。这些转运蛋白不仅对药物的吸收、分布、代谢和排泄具有重要影响，还与维持代谢平衡、心血管健康等密切相关。本研究通过整合体内比较代谢组学和脂质组学分析，以及体外转运实验，揭示了OCT1和OCT2在转运乙醇胺（Ethanolamine）等内源性物质中的新功能。

在研究中，研究人员发现，Oct1/2基因敲除小鼠的血清中乙醇胺水平显著下降，约为野生型小鼠的30%。这一结果表明，OCT1和OCT2在乙醇胺的转运中具有重要作用。进一步的体外实验显示，在较低的乙醇胺浓度（如10-100 μmol/L）下，OCT1和OCT2无法有效转运乙醇胺，这说明它们并不参与肝脏和肾脏对乙醇胺的摄取过程。然而，当细胞被预处理于50 μmol/L的乙醇胺浓度下时，OCT1和OCT2的存在显著增强了乙醇胺的释放，这表明它们可能在乙醇胺的输出过程中发挥关键作用。

此外，研究还发现，Oct1/2基因敲除小鼠的血清中，磷脂酰乙醇胺（Phosphatidylethanolamine, PE）及其裂解产物（Lysophosphatidylethanolamine, LPE）水平显著升高，而磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine, PC）和二酰甘油（Diacylglycerol, DG）水平则保持稳定。这一现象表明，OCT1和OCT2可能通过调控乙醇胺的输出，间接影响PE的水平。PE在细胞膜结构和信号传导中具有重要作用，其水平的变化可能与多种疾病相关，如动脉粥样硬化、血脂异常等。

本研究的发现为理解OCT1和OCT2在维持体内乙醇胺稳态中的功能提供了新的视角。尽管OCT1和OCT2主要被研究用于药物转运，但它们在调控内源性物质如乙醇胺的代谢中的作用同样重要。这些转运蛋白可能通过促进乙醇胺的释放，间接影响PE的合成和代谢，从而在维持脂质平衡和预防相关疾病中发挥关键作用。此外，研究还指出，乙醇胺的转运机制可能涉及一种低亲和力、非钠依赖的途径，这与传统认为的高亲和力、钠依赖的转运机制不同。

在细胞水平上，乙醇胺的转运与细胞内的代谢途径密切相关。乙醇胺在细胞内被乙醇胺激酶（Ethanolamine Kinase, EK）磷酸化为磷乙醇胺（Phosphoethanolamine），然后通过CTP:磷乙醇胺胞苷转移酶（ET）转化为高能中间体CDP-乙醇胺。随后，CDP-乙醇胺与二酰甘油（DG）结合，最终生成PE。这一过程表明，乙醇胺的代谢是PE合成的重要前提。然而，研究显示，尽管Oct1/2基因敲除小鼠的血清中乙醇胺水平下降，但其PE水平却显著上升，这可能是因为细胞内乙醇胺的积累促进了PE的合成。

研究还指出，乙醇胺的转运和代谢可能与细胞内的代谢状态和营养状况相关。例如，乙醇胺的摄取可能受到细胞内代谢需求的影响，而其输出则可能受到转运蛋白活性的调控。这些发现不仅加深了我们对OCT1和OCT2功能的理解，也为未来的药物开发和代谢疾病研究提供了新的方向。通过识别和研究这些转运蛋白的内源性底物，可以更全面地评估它们在生理和病理条件下的作用，从而优化药物设计，减少不良反应，并提高治疗效果。

在实验方法上，研究采用了多种技术手段，包括靶向代谢组学和脂质组学分析，以及体外转运实验。通过LC-MS/MS技术，研究人员能够精确测量血清中多种代谢物和脂质的浓度变化。同时，使用HEK293细胞过表达OCT1或OCT2，可以模拟体内转运过程，并评估这些蛋白对乙醇胺转运的影响。这些实验方法不仅提高了研究的准确性，也确保了数据的可重复性和可靠性。

本研究的结果表明，OCT1和OCT2在维持乙醇胺稳态和调控PE水平中具有重要作用。它们可能通过促进乙醇胺的输出，影响PE的合成和代谢，进而影响脂质平衡和代谢相关疾病的发生。这些发现为未来研究OCT1和OCT2在代谢调控中的功能提供了重要的理论依据，并可能为开发新的治疗策略提供参考。例如，针对乙醇胺代谢异常的疾病，如动脉粥样硬化和血脂异常，可以考虑通过调节OCT1和OCT2的活性来干预PE水平，从而改善代谢状态。

总之，本研究通过整合体内和体外实验，揭示了OCT1和OCT2在乙醇胺代谢和PE水平调控中的新功能。这些发现不仅扩展了我们对OCTs功能的认识，也为相关疾病的治疗和药物开发提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨这些转运蛋白在不同生理和病理条件下的具体作用机制，以及它们在维持代谢平衡中的潜在应用价值。