端粒长度对卵巢肿瘤风险的因果影响：来自遗传学证据的见解

《Journal of Chromatography B》：Causal effects of telomere length on ovarian tumor risk: Insights from genetic evidence

本研究通过双向孟德尔随机化分析，探讨端粒长度（TL）与卵巢肿瘤（OT）的因果关系。采用欧洲人群的GWAS数据集（包括FinnGen和Ovarian Cancer Association Consortium），使用逆方差加权法（IVW）及多种补充方法评估TL与恶性/良性卵巢肿瘤亚型的关联。结果显示TL显著增加良性卵巢肿瘤（BOTs，OR=1.337）和低恶性潜能浆液性卵巢癌（LMSOC，OR=2.186经校正后仍显著）的风险，但对其他亚型影响不明确，提示卵巢肿瘤病因异质性。

　　

郎廷宇|梁晓蕾|杨永秀

中国兰州大学第一临床医学院

摘要

背景

目前，关于端粒长度（TL）与卵巢肿瘤（OT）之间的因果关系仍存在争议。为阐明这一潜在的因果关系，我们进行了一项双样本双向孟德尔随机化（MR）研究。

方法

所有数据均来自欧洲人群，来源于全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study）、FinnGen研究以及卵巢癌关联联盟（Ovarian Cancer Association Consortium）。我们主要采用逆方差加权（IVW）方法，同时结合其他五种方法来计算比值比（OR）和95%置信区间（95% CI），并检测多效性。Cochran's Q统计量用于检测异质性。

结果

IVW方法支持端粒长度是恶性卵巢肿瘤（OR = 1.273，95% CI = 1.012–1.602）和良性卵巢肿瘤（BOTs）（OR = 1.337，95% CI = 1.093–1.637）的风险因素。此外，通过对低恶性潜能浆液性卵巢癌（LMSOC）进行Bonferroni校正后，IVW方法进一步证实了端粒长度与其之间的强因果关系。对于低恶性潜能黏液性卵巢癌、浸润性黏液性卵巢癌和低级别浆液性卵巢癌，也发现了类似的证据。其他卵巢肿瘤亚型未发现明显的因果关系。

结论

我们的MR研究提供了强有力的遗传学证据，表明较长的端粒长度会增加特定卵巢肿瘤亚型的风险——尤其是良性卵巢肿瘤（BOTs）和低恶性潜能浆液性卵巢癌（LMSOC）。对于其他亚型，尽管观察到的关联具有提示性，但在多重校正后仍不具确定性，这突显了卵巢肿瘤的病因异质性。为了优化卵巢肿瘤的治疗方案和预防措施，我们将在未来的研究中继续深入探讨这些关联的潜在作用机制。

部分摘录

背景

卵巢肿瘤（OTs）包括良性卵巢肿瘤（BOTs）和卵巢癌（OC）。大多数良性卵巢肿瘤在早期阶段没有明显症状，肿瘤增大可能导致压迫症状，如腹部胀满、尿频和便秘。卵巢癌是女性中最常见的癌症之一。由于早期缺乏明显症状且缺乏有效的早期诊断工具，大多数确诊患者已经处于疾病晚期，这大大增加了治疗的难度。

研究设计

在研究设计方面，我们采用了双样本双向MR分析来探讨端粒长度（TL）与卵巢肿瘤（OT）之间的关系。研究的卵巢肿瘤类型包括良性卵巢肿瘤（BOTs）、卵巢癌（OC）、透明细胞卵巢癌（CCOC）、子宫内膜样卵巢癌（EndoOC）、低恶性潜能黏液性卵巢癌（LMOC）、浸润性黏液性卵巢癌（MOC）、高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）、低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）等。

端粒长度与卵巢肿瘤风险关系的MR分析

在应用IV筛选（端粒长度的GWAS方法）后，每次分析保留了126–131个SNP。平均F统计量为37.9–41.6（最小值=18.3，最大值=1629），证实不存在弱工具变量偏倚。详细SNP计数见表S4。所选SNP的F统计量范围从18到1629，表明弱工具变量偏倚并未影响我们的结果。端粒长度与整体卵巢肿瘤风险关系的MR分析结果如图2所示。

讨论

在本研究中，我们使用了欧洲家系中最庞大、最新的GWAS数据集，并结合双向双样本MR分析来评估端粒长度（TL）与卵巢肿瘤（OTs）之间的遗传关联。研究结果表明，端粒长度会增加良性及恶性卵巢肿瘤的风险。亚型特异性分析显示，这种关联在低恶性潜能浆液性卵巢癌（LMSOC）中最为显著（OR = 2.186），且在Bonferroni校正后仍具有统计学意义，表明端粒生物学机制在其中起重要作用。

结论

总之，我们的MR研究提供了新的遗传学证据，证明较长的端粒长度会增加特定卵巢肿瘤亚型的风险，尤其是良性卵巢肿瘤（BOTs）和低恶性潜能浆液性卵巢癌（LMSOC）。我们通过减少混杂因素和反向因果关系的影响，提高了研究结果的可靠性。这为研究卵巢肿瘤的发病机制提供了创新方法。为了优化卵巢肿瘤的治疗方案和预防措施，我们将在未来继续深入研究这些关联的潜在机制。

作者贡献声明

郎廷宇：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法学设计、数据分析、数据整理、概念构思。梁晓蕾：资金获取、概念构思。杨永秀：撰写——审稿与编辑、资金获取、概念构思。

机构审查委员会声明

不适用。

本研究无需伦理委员会批准，因为所有使用的数据均来自已发表的研究，这些研究在发表前均经过了相关机构的伦理审查和批准。本研究未涉及动物临床试验，也不违反伦理原则。

资助

国家自然科学基金（项目编号：82360303、81960278），甘肃省联合研究基金。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。

致谢

我们感谢所有提供信息和组织样本的个人。同时，我们也感谢FinnGen研究、GWAS目录以及IEU开放GWAS项目（项目编号：23JRRA1493，ldyyyn2022-72）的参与者和研究人员。