新生儿基因表达与产前接触邻苯二甲酸酯增塑剂的关系——台湾母婴队列研究（TMICS）

《Journal of Hazardous Materials》：Gene expressions in newborns and the association with prenatal exposure to phthalate plasticizers – the Taiwan Maternal and Infant Cohort Study (TMICS)

母婴健康研究揭示DEHP暴露影响新生儿免疫代谢基因表达模式。

　　本研究聚焦于一种广泛存在的环境污染物——邻苯二甲酸酯类化合物，尤其是双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯（DEHP），其对胎儿免疫系统和代谢功能的影响。DEHP作为一种常见的塑料增塑剂，被广泛用于多种消费品中，如塑料制品、玩具、食品包装等。由于其分子结构的特性，DEHP能够轻易地从产品中释放出来，进入环境，进而通过食物、水、空气以及尘埃等途径被人体吸收。这种持续且广泛的暴露，使得DEHP成为了一种重要的环境健康风险因素，尤其是在孕期，其对胎儿发育的潜在影响尤为引人关注。

随着对DEHP暴露与健康问题之间关系的深入研究，越来越多的证据表明其不仅可能干扰内分泌系统，还可能对免疫系统产生深远的影响。例如，一些研究发现，DEHP暴露与过敏性疾病、代谢紊乱、肥胖、生殖功能障碍以及神经发育问题密切相关。这些发现不仅限于儿童群体，还涵盖了青少年和动物模型。然而，尽管已有大量研究探讨了DEHP在不同生命阶段的健康影响，关于其在胎儿期对基因表达和免疫发育的具体作用机制，仍然缺乏充分的了解。特别是，如何在分子层面解释这些影响，以及这些影响是否会延续到出生后，成为当前研究中的一个关键问题。

本研究通过一项前瞻性研究，利用脐带血转录组学技术，探讨了母体DEHP暴露水平与新生儿基因表达之间的关联。研究团队基于台湾母亲与婴儿队列研究（TMICS）的数据，对母体尿液中的DEHP代谢产物进行了测量，并对125名新生儿的脐带血样本进行了RNA测序。研究结果表明，在调整了母体和围产期协变量后，DEHP暴露与多个关键代谢通路和免疫通路的表达变化之间存在显著的负相关关系。具体而言，DEHP暴露与脂肪酸代谢、氨基酸代谢、能量代谢以及类固醇生物合成等通路的表达水平下降有关，同时也在抗原处理与呈递、T细胞受体信号传导以及自然杀伤细胞介导的细胞毒性等免疫相关通路中显示出抑制作用。

在基因层面，研究发现与DEHP总暴露量（ΣDEHP）相关的基因表达变化包括：RCOR2基因表达水平上升，而WNT7A基因表达水平下降。这些基因在免疫调节和代谢调控中发挥着重要作用，其表达变化可能反映了DEHP对胎儿免疫系统和代谢功能的深远影响。此外，通过免疫细胞去卷积分析，研究团队还发现DEHP暴露与CD8? T细胞和活化的自然杀伤细胞（NK细胞）数量呈负相关，而与未分化的巨噬细胞数量呈正相关。这一发现进一步支持了DEHP可能对胎儿免疫系统造成干扰的观点，表明其可能改变新生儿的免疫细胞组成和功能。

免疫系统与代谢系统的紧密联系，使得DEHP对免疫系统的干扰可能进一步影响代谢功能。在胎儿发育的关键时期，免疫系统的成熟与代谢功能的建立密切相关，因此，任何对免疫系统的干扰都可能对代谢功能产生连锁反应。例如，一些研究已经表明，DEHP暴露可能通过表观遗传机制影响基因表达，进而导致脂肪因子水平的变化，如血清脂联素水平的下降。这种变化可能与肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的发生有关。此外，DEHP还可能通过改变肠道微生物群的结构，影响宿主的免疫反应和代谢状态，这在新生儿中尤为显著。

在本研究中，通过分析脐带血的转录组数据，研究人员不仅揭示了DEHP对新生儿免疫细胞组成和基因表达的影响，还强调了这些变化可能在出生后对健康产生长期影响。例如，免疫系统的异常可能增加儿童患过敏性疾病的风险，而代谢功能的紊乱则可能影响其体重管理、血糖控制以及心血管健康。这些发现为理解DEHP暴露对胎儿发育的影响提供了新的视角，同时也为制定更严格的环境法规和公共卫生政策提供了科学依据。

研究团队指出，尽管已有大量研究探讨了DEHP对免疫和代谢功能的影响，但这些研究大多集中在青少年或动物模型上，而对胎儿期的影响仍不明确。因此，本研究的意义在于填补了这一研究空白，首次系统地分析了母体DEHP暴露对新生儿脐带血转录组的影响。通过整合转录组学和免疫细胞分析，研究人员不仅能够识别与DEHP暴露相关的基因表达变化，还能进一步理解这些变化如何影响免疫细胞的组成和功能。

此外，本研究还强调了脐带血作为研究工具的重要性。脐带血富含未成熟免疫细胞，能够反映胎儿在母体内所经历的环境因素。因此，通过分析脐带血的基因表达，研究人员可以更直接地评估母体暴露对胎儿免疫系统和代谢功能的影响。这种研究方法不仅具有较高的临床和科学价值，也为未来研究其他环境污染物对胎儿发育的影响提供了借鉴。

在研究方法上，团队采用了纵向研究设计，收集了母体和新生儿的详细临床数据，包括尿液样本中的DEHP代谢产物、脐带血样本中的RNA表达水平等。这种设计使得研究人员能够更准确地评估DEHP暴露与新生儿健康之间的关系，并排除其他潜在的干扰因素。例如，研究团队在分析过程中考虑了母体年龄、孕期并发症、营养状况、吸烟和饮酒习惯等变量，以确保结果的可靠性。

研究结果的临床意义在于，它们为理解DEHP暴露对新生儿免疫和代谢功能的影响提供了新的证据。例如，CD8? T细胞和活化的NK细胞在免疫防御中扮演着重要角色，其数量的减少可能意味着新生儿的免疫系统在出生时就处于一种功能受损的状态。而未分化的巨噬细胞数量的增加，可能表明胎儿在发育过程中经历了某种免疫应答的改变，这种改变可能影响其未来的免疫功能。此外，RCOR2和WNT7A基因的表达变化也值得关注，因为这些基因在免疫调节和代谢调控中具有重要作用，它们的异常表达可能预示着更广泛的健康风险。

在公共卫生层面，本研究的发现进一步强调了减少DEHP暴露的重要性。DEHP作为一种常见的环境污染物，其在日常生活中的广泛使用使得孕妇和胎儿面临较高的暴露风险。因此，加强对DEHP的监管，减少其在消费品中的使用，是降低这种健康风险的关键措施。此外，提高公众对DEHP危害的认识，鼓励选择更安全的替代品，也是减少暴露的重要手段。

本研究的结论表明，母体DEHP暴露可能通过影响胎儿的免疫细胞组成和基因表达，干扰其免疫和代谢编程。这种干扰可能在出生后持续存在，并对儿童的长期健康产生不利影响。因此，进一步的研究需要关注DEHP暴露对免疫和代谢功能的具体作用机制，以及如何通过干预措施减轻这些影响。此外，研究团队还建议，未来的研究应扩大样本量，涵盖更多的母体和新生儿数据，以更全面地评估DEHP暴露的影响。

本研究的作者团队由来自台湾国家癌症研究所和国家卫生研究院的科学家组成，他们在研究设计、数据收集和分析方面发挥了重要作用。研究团队还特别感谢了数据测量和现场数据收集的工作人员，以及所有参与研究的儿童及其家长或主要照顾者。这些支持和合作为研究的顺利进行提供了重要保障。

总体而言，本研究为理解DEHP暴露对胎儿免疫和代谢功能的影响提供了重要的科学依据。通过揭示DEHP暴露与新生儿基因表达和免疫细胞组成之间的关系，研究不仅加深了我们对DEHP健康风险的认识，也为制定更有效的环境政策和公共卫生干预措施提供了参考。未来的研究应进一步探索DEHP暴露的具体分子机制，以及如何通过干预手段减轻其对胎儿健康的不利影响。