自闭症谱系障碍中ERP对音调和恐惧发声习惯化的比较研究：感觉过敏的转化生物标志物

《Molecular Psychiatry》：Comparative study of ERP habituation to tones and fearful vocalizations in autism spectrum disorders: a translational biomarker for sensory hypersensitivity

本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）患者感觉过敏缺乏有效治疗方法的现状，通过比较ASD患者与对照组对音调和恐惧发声的事件相关电位（ERP）习惯化程度，发现ASD患者仅在左顶枕区对音调刺激表现出显著习惯化减弱，且与感觉过敏症状显著相关。该研究首次在BTBR小鼠模型中验证了类似异常，为ASD感觉过敏症状提供了具有转化潜力的神经生理学生物标志物。

　　

在自闭症谱系障碍（ASD）的临床特征中，感觉处理异常日益受到关注。最新诊断标准已将感觉过敏和感觉迟钝纳入诊断范畴，这些症状不仅影响患者的日常生活，还与焦虑、重复行为等多种核心症状密切相关。然而，目前针对ASD感觉问题的有效治疗方法仍属空白，这凸显了开发新治疗药物的迫切性。事件相关电位（ERP）的习惯化和门控现象被认为是反映ASD非典型感觉处理的潜在生物标志物。值得注意的是，感觉过敏与焦虑在ASD中密切相关，而针对情绪诱发刺激的习惯化可能成为更敏感的生物标志物。但以往研究主要使用简单音调刺激，对ASD患者情绪性声音习惯化是否受损尚缺乏深入探讨。

研究人员采用64导脑电图记录系统，对30名ASD患者和27名对照组进行ERP检测。实验设计基于脆性X综合征（FXS）的听觉习惯化研究，每个试次包含4个1000Hz音调或恐惧发声刺激（500ms持续时间），刺激间隔500ms，试次间隔4000ms。恐惧发声选自蒙特利尔情感声音数据库（46_fear.wav），通过初步评估确定能最大程度区分两组被试的刺激。数据分析聚焦于额叶、左顶枕叶和右顶枕叶三个感兴趣区（ROI），以P1-N1峰峰值振幅作为反应指标，通过第一与第四刺激的振幅差异量化习惯化程度。

比较P1-N1峰峰值振幅对音调的反应

重复测量协方差分析显示，在控制智商和受教育水平后，ASD组对首音调的P1-N1振幅存在显著组间差异（F=5.61, p=0.022）。事后检验发现，仅左顶枕区的习惯化程度显著降低（t[55]=2.69, p=0.028）。

比较P1-N1峰峰值振幅对恐惧发声的反应

与音调刺激相反，恐惧发声在所有ROI均未显示显著组间差异。首刺激反应（F=0.047, p=0.83）、第四刺激反应（F=0.077, p=0.78）及习惯化程度（F=0.43, p=0.52）均无统计学意义。

ERP成分与临床指标的相关性

Spearman相关分析显示，左顶枕区音调习惯化与ASD患者的感觉敏感性评分呈中度负相关（ρ=-0.43, p=0.016），而与自闭症严重程度指标（AQ总分、ADOS-2评分、SRS-2评分）无显著相关。

动物模型验证

在BTBR小鼠中观察到与ASD患者类似的ERP习惯化异常：首刺激反应（t[17]=3.45, p=0.0031）和习惯化程度（t[17]=3.98, p=0.00098）均显著降低。而Fmr1基因敲除（KO）小鼠虽呈现降低趋势但未达统计学显著性。

本研究首次在相同实验范式下比较了ASD患者对简单音调和情绪性声音的习惯化反应。意外发现是ASD患者仅对音调刺激表现出左顶枕区习惯化缺陷，而非恐惧发声。这种特异性异常与感觉过敏症状的相关性提示其可能作为感觉过滤功能缺损的特异性生物标志物。在BTBR小鼠中成功复制类似表型进一步证实了该生物标志物的转化价值。左顶枕区优势异常与既往ASD结构性和功能性脑成像研究发现的左半球异常相吻合，可能反映了ASD感觉处理缺陷的神经基础。该研究为开发针对ASD感觉症状的客观诊断工具和治疗评估方法提供了新思路，同时强调了跨物种比较研究在精神病学生物标志物开发中的重要性。