综述：遗传性与临床视角下的遗传性红痛病：来自中国及全球的病例综合回顾

《Journal of Investigative Dermatology》：Genetic and Clinical Insights into Inherited Erythromelalgia: A Comprehensive Review of Cases from China and Worldwide

中国和全球遗传性灼热样感觉异常（IEM）患者的SCN9A基因变异谱及治疗反应分析。研究收集152例病例，发现IEM与SCN9A基因多种突变相关，其中p.I848T（L858F/H）变异最常见（中国38.2%，全球30.3%）。电生理学显示突变导致Nav1.7通道去极化，引发感觉神经元过度兴奋。治疗方面，美西律定对p.I848T变异患者疼痛缓解率达67%，卡马西平对V400M/S241T/I234T变异有效，但疗效存在个体差异。人口学特征显示中国患者男性略多（1.45:1），全球女性占比稍高（43:51），多数在10岁前发病。讨论强调个性化治疗需结合基因型与药效动力学差异，并需关注患者心理健康。

　　**解读：遗传变异与继承性红斑肢痛症的临床特征及治疗策略**

继承性红斑肢痛症（Inherited Erythromelalgia, IEM）是一种罕见的遗传性疾病，其临床表现主要为剧烈的烧灼样疼痛、皮肤红肿以及体温升高，这些症状通常影响四肢末端，尤其是下肢和足部。该病的病理机制近年来被逐步揭示，发现其与电压门控钠通道Nav1.7的基因突变密切相关。这种钠通道在周围感觉神经元和交感神经元中高度表达，且其功能异常会引发疼痛信号的异常传递，导致疾病的发生和发展。随着基因组学研究的深入，越来越多的IEM病例被发现与SCN9A基因的特定变异有关，为个性化治疗提供了新的思路。

### **疾病机制与基因突变的关系**

SCN9A基因编码的Nav1.7钠通道在正常生理过程中对疼痛信号的生成、传导和调节起着关键作用。在IEM患者中，该基因的突变会导致钠通道的功能增强，即“增益功能”（gain-of-function），从而降低神经元的激活阈值并延长通道的开放时间。这种异常的钠通道活动使得神经元对轻微刺激也变得高度敏感，进而引发疼痛。值得注意的是，某些突变还会影响交感神经元的兴奋性，导致其在某些情况下表现出功能减弱。例如，Nav1.7突变引起的神经元兴奋性增加可能通过增强痛觉神经元的信号传递，以及抑制交感神经元的血管收缩功能，共同导致皮肤的红肿和疼痛。

此外，研究发现，Nav1.7突变在某些情况下可能与Nav1.8的共表达有关，这种共表达可能部分恢复交感神经元的功能，减轻症状。这一发现提示我们，IEM的病理机制可能涉及多种神经系统的相互作用，包括痛觉神经元和交感神经元之间的信号传递和调节。因此，IEM的治疗策略需要综合考虑这些复杂的神经生理机制。

### **临床表现与诊断**

IEM的临床表现主要包括皮肤红肿、发热和剧烈疼痛，这些症状通常在受热或活动后加剧。冷却（如冷水浸泡）可能提供一定的缓解，但过度冷却可能引起皮肤损伤甚至坏死。此外，一些IEM患者在特定诱因下可能经历疼痛发作，如情绪波动、进食、运动等，这使得疾病的诊断更具挑战性。

在诊断过程中，辅助检查如血常规、影像学检查和温度监测被广泛用于排除其他可能的疾病，例如自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤等。这些检查可以帮助医生区分IEM与继发性红斑肢痛症（Secondary Erythromelalgia, SEM），后者通常与糖尿病、自身免疫性疾病等基础疾病相关。此外，定量汗液轴反射测试（QSART）和神经传导研究可以用于评估小纤维神经病变，进一步支持IEM的诊断。

### **基因突变的多样性与分布**

在IEM患者中，SCN9A基因的突变类型多种多样，不同地区的患者可能携带不同的突变。例如，在中国患者中，最常见的突变类型是p.L858F，而在全球范围内，p.I848T突变更为普遍。这些突变的分布差异可能与遗传背景、环境因素或不同人群的表型差异有关。

此外，一些突变类型还与特定的临床表现相关。例如，p.L858F和p.L858H突变的患者可能对美西律（Mexiletine）治疗有良好反应，而p.V400M、p.S241T和p.I234T突变的患者则可能对卡马西平（Carbamazepine, CBZ）治疗有效。这些突变的多样性提示我们，IEM的治疗应考虑个体化的基因型，以提高治疗的有效性。

### **治疗策略与药物反应**

目前，IEM的治疗主要依赖于药物治疗和手术干预。药物治疗包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗抑郁药、抗惊厥药、抗组胺药、血管扩张剂和钠通道阻断剂（如利多卡因、美西律和卡马西平）。然而，许多患者对这些药物的反应并不理想，因此需要探索联合治疗或更个体化的药物选择。

研究表明，某些特定的SCN9A突变可能对特定药物产生显著的治疗反应。例如，携带p.L858F/H突变的患者对美西律有良好反应，而p.V400M、p.S241T和p.I234T突变的患者则可能对卡马西平治疗有效。这种药物反应的个体差异提示我们，IEM的治疗可能需要根据患者的基因型进行调整，以实现最佳疗效。

### **药物的副作用与剂量管理**

尽管钠通道阻断剂如美西律和卡马西平在某些患者中表现出良好的治疗效果，但它们也可能带来副作用。例如，美西律可能导致胃肠道不适，如恶心、呕吐和腹泻，以及神经系统症状，如头晕、震颤和疲劳。高剂量的美西律甚至可能影响心脏传导功能，增加心律失常的风险。因此，在临床实践中，需要谨慎调整药物剂量，并密切监测患者的反应和副作用。

卡马西平通常被认为在IEM治疗中较为安全，但其副作用可能因个体差异而有所不同。此外，药物的剂量和组合策略可能影响治疗效果。例如，某些患者可能需要联合使用多种药物，如加巴喷丁和卡马西平，以达到更好的疼痛缓解。

### **心理支持与综合治疗**

IEM不仅是一种物理性疾病，还可能对患者的心理健康产生严重影响。许多患者因疼痛而出现抑郁和焦虑症状，严重者甚至可能出现自杀倾向。因此，心理支持和综合治疗在IEM的管理中显得尤为重要。多学科疼痛康复计划可以显著改善与疼痛相关的心理问题，如抑郁和疼痛灾难化，从而提高患者的生活质量。

然而，目前的临床报告中，针对疼痛引起的心理问题的干预措施较少，且缺乏标准化的治疗方案。因此，未来的研究需要更多关注IEM患者的心理健康，并探索更有效的心理干预手段。此外，综合治疗模式（包括药物治疗、物理治疗和心理支持）可能成为IEM管理的重要组成部分。

### **研究的局限性与未来方向**

尽管已有大量研究探讨了IEM的遗传基础和治疗策略，但目前的研究仍存在一些局限性。首先，许多研究基于已有的病例报告，缺乏新的病例数据，这可能影响对疾病全面性的理解。其次，部分病例的描述不够详细，可能影响对疾病机制的深入研究。此外，不同地区IEM患者的性别比例差异尚未完全阐明，这可能与遗传、环境或社会文化因素有关。最后，药物反应的个体差异仍需进一步研究，以明确其背后的分子机制。

未来的研究应注重多中心合作，以扩大样本量，提高对IEM的识别率。同时，应加强对不同年龄和性别群体的系统筛查，以全面了解IEM在中国的流行病学特征。此外，基因组学和药理基因组学的研究可能为IEM的个性化治疗提供新的方向，从而提高治疗效果并减少副作用。

### **总结**

IEM是一种复杂的遗传性疾病，其临床表现和治疗反应高度依赖于SCN9A基因的特定变异。随着对这些变异的深入研究，个性化治疗策略逐渐成为可能。然而，IEM的治疗仍面临诸多挑战，包括药物反应的个体差异、副作用的管理以及心理健康的综合支持。因此，未来的研究需要更多关注这些方面，以改善患者的预后和生活质量。同时，加强多学科合作，结合遗传学、药理学和心理学的综合治疗模式，可能成为IEM管理的重要方向。