《Journal of Investigative Dermatology》：Boom or Bust: Clinical Trials in Pemphigus and Other B-Cell–Mediated Autoimmune Diseases
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B细胞介导的自身免疫性疾病临床疗效差异及试验设计优化研究，重点分析rituximab在天疱疮中的成功与BTK抑制剂在同类疾病中的失败原因，揭示终点选择与疾病异质性对疗效评估的关键影响。
Chuda Rujitharanawong|Victoria P. Werth|Aimee S. Payne
哥伦比亚大学皮肤科，美国纽约州纽约市
天疱疮（Pemphigus vulgaris，简称PV）是一种由B细胞介导的自身免疫性水疱性疾病，其特征是存在针对皮肤细胞黏附蛋白的自身抗体。尽管其病理生理机制已经明确，且对于安全有效的治疗方案存在迫切需求，但多种治疗方法仍未能通过临床研发。泼尼松和利妥昔单抗已被批准用于治疗PV，然而新生儿Fc受体抑制剂efgartigimod和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂rilzabrutinib虽然在其他自身免疫性疾病中取得了成功，却未能获得PV治疗的临床批准。相反，利妥昔单抗在PV中的疗效并未在其他B细胞介导的自身免疫性疾病中得到复制。本文综述了利妥昔单抗、efgartigimod和rilzabrutinib在各种B细胞介导的自身免疫性疾病中的成功与失败经验，并比较了不同试验的设计和终点指标，以识别影响临床结果的关键因素。
引言
天疱疮是一种由B细胞介导的自身免疫性疾病，会导致致命性的皮肤水疱。天疱疮主要有两种亚型：寻常型天疱疮（PV）和落叶型天疱疮（PF），其特征是产生以IgG4为主的自身抗体，这些抗体针对桥粒黏附蛋白desmoglein（DSG）3和/或DSG1。自身抗体的结合会干扰DSG介导的黏附过程、DSG的内吞作用以及角质形成细胞的信号通路，进一步破坏皮肤黏附性，从而导致表皮内棘层分离（Kasperkiewicz等人，2017年）。由于天疱疮的病理生理机制较为明确，它被视为研究自身抗体介导疾病的理想模型。因此，天疱疮本应是测试能够清除致病性自身抗体或产生这些抗体的B细胞的新型治疗方法的理想对象，但最近的临床试验失败案例对这一假设提出了挑战。
美国食品药品监督管理局（FDA）已批准利妥昔单抗和泼尼松用于治疗PV。然而，其他药物（包括新生儿Fc受体抑制剂efgartigimod和布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂rilzabrutinib）虽然在其他自身免疫性疾病中获得了临床批准，但在PV治疗中却未能成功通过临床研发。相比之下，利妥昔单抗在PV中的疗效并未在其他B细胞介导的自身免疫性疾病中得到一致验证。本文通过分析这些临床试验的成功与失败案例，旨在识别改进未来PV及其他类似自身免疫性疾病临床试验设计和实施的关键因素。
节选内容
FcRn抑制剂：对皮肤科以外自身免疫性疾病的治疗意义
FcRn抑制剂是一类新型药物，通过阻断FcRn与IgG之间的相互作用来降低血液中的IgG水平，从而促进IgG的降解并减轻自身抗体引起的组织损伤。FcRn的阻断还能抑制抗原的交叉呈递，并清除IgG免疫复合物，进而减少下游促炎细胞因子的产生（Bussel等人，2025年）。目前已有多种FcRn抑制剂获得临床批准。利妥昔单抗的B细胞清除疗法：利妥昔单抗药效学及安慰剂组的重要性
B细胞在自身免疫性疾病中起着关键作用，它们会产生致病性自身抗体、释放促炎细胞因子，并呈递维持自身免疫反应的抗原。因此，针对B细胞的疗法（如抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗）已在多种B细胞介导的自身免疫性疾病中得到广泛研究。利妥昔单抗获批的适应症包括类风湿性关节炎（RA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）等。BTK抑制剂：B细胞抑制而非清除的治疗效果
BTK是B细胞受体信号传导的关键调节因子，参与B细胞的激活、增殖和存活过程。虽然BTK信号传导也发生在肥大细胞和嗜碱性粒细胞的FceRI上，以及髓系细胞的激活型/抑制型FcγR上，但具有BTK基因缺陷的患者会表现为X连锁无丙种球蛋白血症和外周B细胞缺失，但在B细胞谱系以外没有明显的临床表现。BTK属于蛋白质酪氨酸激酶家族的一部分。B细胞介导的自身免疫性疾病临床试验中的挑战：对研究设计和终点指标的影响
总结图1所示，各种具有相似病理生理机制的自身免疫性疾病的临床试验结果反映了终点选择和试验设计的重要性。对于PV和大疱性类天疱疮，要求在停用类固醇后疾病完全缓解（CR）作为评估终点，但这一要求并未被其他B细胞介导的自身免疫性疾病所采用，且可能难以实现。利益冲突
VPW曾接受过Celgene、Janssen、Pfizer、Biogen、Gilead、Corbus Pharmaceuticals、Genentech、AstraZeneca、Viela、Syntimmune、Amgen、Regeneron、Argenx、CSL Behring、Ventus、q32 Bio、BMS和Horizon等公司的资助，并为这些公司提供咨询服务。致谢
CR得到了马希隆大学Siriraj医院医学院的资助。VPW还获得了美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所（R01-AR071653项目）以及美国退伍军人事务部（Veterans Health Administration，研究与发展办公室及生物医学实验室研究与发展部门）的支持。ASP也获得了相关研究机构的资助。
