HGCJAMH：一种基于高阶矩引导模型和超图跳跃学习机制的circRNA-药物敏感性预测方法

《Journal of Molecular Biology》：HGCJAMH: A Method for circRNA-Drug Sensitivity Prediction Based on Higher-Order Moment-Guided Model and Hypergraph Jumping Learning Mechanism

circRNAs通过调控药物敏感性在精准医学中发挥重要作用，但现有CDSA预测方法存在依赖湿实验、数据稀疏、特征表达不足、高阶异构关系建模不充分等问题。本文提出HGCJAMH模型，通过KNN/K-means构建双视图超图，结合高阶矩指导卷积、跳跃知识网络、特征注意力机制和层次化多视图融合模块，有效捕捉circRNA与药物的高阶复杂关系，并采用矩阵补全进行关联预测。实验表明，该模型在5折交叉验证中AUC达98.19%，AUPR达98.18%，显著优于现有模型，且具有良好生物可解释性。

　　circRNAs，即环状RNA，是一种特殊的非编码RNA分子，因其独特的环形结构和连续的序列而区别于线性RNA。自1976年首次被发现以来，circRNAs在多种生物过程中逐渐被认可为具有重要作用，包括转录调控、miRNA海绵作用、蛋白质结合以及翻译调控等。随着高通量测序技术和计算生物学的发展，越来越多的circRNAs被鉴定出来，并显示出在疾病诊断和治疗中的巨大潜力。

近年来，circRNAs在调节细胞药物敏感性方面的研究引起了广泛关注。已有研究表明，特定的circRNAs可以通过调控miRNA轴或关键信号通路，影响细胞对化疗药物如顺铂、吉西他滨和多柔比星的反应。这些发现不仅揭示了药物耐受性的分子基础，还为精准治疗和药物再利用提供了新的思路。然而，目前对circRNAs与药物敏感性之间关系的系统性研究仍然不足，缺乏一个全面的预测框架。因此，开发高效、低成本的计算模型，以预测潜在的circRNA-药物敏感性关联，对于发现新的生物标志物以及推动个体化治疗具有重要意义。

尽管生物实验可以直接验证circRNAs与药物敏感性之间的关系，但这类实验往往成本高昂且耗时较长，限制了其在大规模筛选中的应用。传统的湿实验方法在检测circRNA-药物敏感性关联时效率较低，且资源消耗较大。因此，迫切需要开发更加高效、经济的计算模型，以辅助识别潜在的治疗靶点。

近年来，随着计算能力的显著提升，机器学习技术在生物信息学领域展现出了巨大的潜力。特别是在建模生物实体之间的关联方面，深度神经网络（DNNs）已被广泛应用，为探索复杂的生物机制提供了新的视角。受这些技术进步的启发，一系列计算模型被提出用于circRNA-药物敏感性关联（CDSA）的预测，逐步提高了预测性能和生物可解释性。

例如，Deng等人[9]首先提出了GATECDA模型，该模型利用图注意力自编码器从已知的CDSAs和相似性信息中提取circRNAs和药物的低维表示。Yang等人[10]进一步开发了MNGACDA模型，该模型整合多模态信息与卷积神经网络（CNNs），获得多层嵌入，其预测性能优于GATECDA。Lu等人[11]引入了多核融合方法，结合成对拉普拉斯正则化最小二乘（DLapRLS）以增强预测能力。Li等人[12]提出了MNCLCDA模型，该模型利用药物结构、circRNA序列和GIP核信息构建相似性网络，并通过混合图卷积与对比学习提高鲁棒性。为了进一步挖掘结构信息，Li等人[13]设计了DGATCCDA模型，该模型结合DeepWalk与图注意力网络（GATs）。Xia等人[14]提出了SGTCDA模型，该模型整合结构深度网络嵌入（SDNE）与图变换器，以捕捉长距离依赖关系。Liu等人[15]提出了MHGTCDA模型，该模型结合自适应随机自编码器与异构图变换器，用于上下文表示学习。随后，Wang等人[16]引入了AAECDA模型，该模型整合多尺度卷积神经网络（MSCNNs）与对抗自编码器（ADAs），以提取多层级特征进行CDSA预测。

尽管已有多种方法用于预测CDSA，但仍然存在显著的局限性。一方面，这些方法主要依赖于通过湿实验验证的circRNA-药物关联数据。现有的数据库大多采用二进制表示（“1”表示已知关联，“0”表示未知或未验证的关联），导致“0”值远多于“1”值，从而引入大量假阴性样本，削弱了模型的准确性和可解释性，并在稀疏或未验证的样本上表现出较差的性能。另一方面，circRNAs和药物的特征嵌入质量直接影响关联预测的性能。尽管已有基于图注意力网络的模型被提出用于学习非线性嵌入，但它们主要关注于chi-square图中的成对关系，忽略了异构图中潜在的高阶复杂结构；同时，对多视图信息中每个视图的重要性与相关性的建模不足，也限制了表示融合的有效性。

为了解决现有方法在CDSA预测中的局限性，我们提出了一种端到端的超图跳跃学习模型HGCJAMH，该模型整合了超图特征注意力模块、高阶矩引导卷积机制以及层次多视图融合模块，以预测circRNA与药物之间的敏感性关联。首先，基于circRNA-药物异构网络，我们创新性地引入了KNN/K-means方法，构建了circRNAs（或药物）的两个不同视图的超图，用于表示circRNAs与药物之间的高阶关系，这大大增强了模型对复杂生物信息的表示能力。随后，通过超图卷积网络（HGCN），从这些超图中挖掘出高阶复杂关系。为了增强深度特征表示并缓解过度平滑问题，我们结合了超图对比学习与跳跃知识网络（JK-Net），以学习更具判别性的嵌入表示。此外，我们引入了超图特征注意力模块，用于自适应评估不同视图嵌入表示的重要性，并实现多视图潜在表示的加权融合。考虑到circRNA与药物之间的数据有限，我们设计了一种新的高阶矩引导卷积机制，用于融合circRNA和药物的初始特征与超图特征。随后，通过层次多视图融合模块，充分提取多视图特征，并最终通过基于神经网络的矩阵补全方法预测circRNA与药物之间的敏感性关联。我们对HGCJAMH进行了系统的评估，采用5折和10折交叉验证，结果表明该方法优于多个现有的基线模型。消融实验验证了各个模块的有效性，案例研究进一步确认了模型预测的潜在circRNA-药物关联的生物学意义。

综上所述，我们在HGCJAMH模型中对circRNA-药物敏感性关联（CDSA）预测的贡献可以总结如下：

（1）我们提出了HGCJAMH，一种新颖的基于超图的深度学习模型，用于准确的CDSA预测。

（2）我们在构建两个视图的超图时，整合了超图卷积、高阶矩引导卷积、跳跃知识网络和多头注意力，以捕捉circRNA-药物异构图中的复杂拓扑和特征交互，显著提升了预测性能。

（3）我们通过先进的采样和定制化的损失函数，解决了数据稀疏性和不平衡问题，提高了模型的鲁棒性，并能够有效识别具有生物学意义的CDSAs，例如已验证的伏立诺他滨和林纳非尼的关联。

在本研究中，我们采用的基线数据集直接来源于Deng等人[9]的框架。具体而言，circRNA-药物关联最初是通过整合CircRiC数据库[17]和GDSC数据库[18]获得的。CircRiC数据库提供了与癌症相关的circRNAs的功能注释，而GDSC数据库则包含了标准化的抗癌药物敏感性数据。通过整合这两个数据库，我们获得了80,076个潜在的circRNA-药物关联，涵盖了404个circRNAs和250种药物。为了确保统计可靠性和

在评估过程中，我们采用了多种指标来衡量模型的性能。验证的circRNA-药物敏感性关联（CDSAs）被标记为正样本集P，包含circRNAs和药物之间经过实验确认的相互作用。未验证的关联则构成未标记集U，包括缺乏实验验证的潜在相互作用。在训练阶段，正样本集P被随机打乱，以减少潜在的数据分布偏差，并确保训练集与验证集之间的统计独立性。这种方法有助于提高模型的泛化能力，使其在面对新数据时表现更加稳定。

此外，为了全面评估模型的性能，我们还设计了多个实验。首先，我们对模型进行了5折和10折交叉验证，以验证其在不同数据划分下的稳定性。交叉验证的结果显示，HGCJAMH在预测性能上显著优于多个现有的基线模型。其次，我们进行了消融实验，以验证各个模块的有效性。通过移除某些模块，我们观察到模型性能的变化，从而确定哪些模块对提升预测能力最为关键。这些实验不仅帮助我们理解模型的内部机制，还为模型的优化提供了依据。

在案例研究中，我们进一步验证了模型预测的潜在circRNA-药物关联的生物学意义。我们选取了一些已知的药物-靶点关联作为验证样本，并分析了模型预测结果与这些样本之间的匹配程度。结果表明，HGCJAMH不仅能够准确预测潜在的CDSAs，还能够提供有意义的生物学解释，这有助于理解药物敏感性的分子机制，并为临床应用提供参考。例如，模型预测了与伏立诺他滨和林纳非尼相关的circRNAs，这些结果与已有的实验数据一致，进一步验证了模型的有效性。

在讨论部分，我们分析了circRNAs在药物敏感性预测中的重要性。研究表明，circRNAs不仅与药物敏感性密切相关，还可能成为预测患者对特定药物反应的潜在生物标志物。它们在揭示药物耐受性的分子机制方面也具有重要作用，为临床医生制定靶向治疗策略提供了宝贵的依据。此外，这些分子特征还为药物研发提供了新的视角，有助于发现新的药物靶点和优化现有药物的使用方案。

通过HGCJAMH模型，我们不仅提升了circRNA-药物敏感性关联预测的准确性，还增强了模型的生物可解释性。这使得模型在实际应用中更加可靠，并能够为医学研究和临床实践提供支持。未来的研究可以进一步探索模型在其他生物过程中的应用，例如基因表达调控、细胞信号传导和疾病治疗中的作用。此外，还可以通过引入更多的生物数据和优化模型结构，进一步提高预测性能和适用范围。

最后，我们对本研究的贡献进行了总结。HGCJAMH模型的提出，不仅解决了现有方法在CDSA预测中的诸多问题，还为未来的研究提供了新的思路和技术手段。通过整合超图卷积、高阶矩引导卷积、跳跃知识网络和多头注意力，我们构建了一个能够有效捕捉复杂生物信息的深度学习框架。这一框架在提高预测性能和生物可解释性方面表现出色，为circRNA-药物敏感性关联的预测提供了有力支持。我们相信，HGCJAMH模型将在未来的研究和应用中发挥重要作用，并为精准医学和药物研发带来新的突破。