《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Crystal Structure, DFT Analysis, and Molecular Docking Studies of a Novel Thiophene- Containing Acrylonitrile Schiff Base as a Potential Tyrosine Kinase Inhibitor
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本研究合成了一种新型含噻吩的丙烯腈希夫碱化合物I，通过光谱分析和X射线单晶衍射确认其结构。DFT计算显示其电子性质与实验振动频率高度吻合，并证实显著的分子内电荷转移。ADMET预测表明其具有良好吸收、分布及生物利用度。分子对接显示化合物I对1AGW、1R0P和1T46等酪氨酸激酶靶点具有高亲和力，优于K252a且接近伊马替尼，提示其作为抗癌药物的潜力。
萨拉伊玛·莫斯巴（Salima Mosbah）|苏海拉·萨迪（Souheila Saadi）|贝尔卡赫姆·阿纳克（Berkahem Anak）|萨尔玛·埃尔马拉（Salma Elmallah）|阿梅尔·杰杜阿尼（Amel Djedouani）
康斯坦丁材料化学实验室，康斯坦丁大学精确科学学院化学系。阿尔及利亚康斯坦丁25000
摘要
合成了一种新的Schiff碱，作为潜在的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于抗癌应用。该化合物含有丙烯腈（I）：E-3-(噻吩-2-基)-2-(4-((E)噻吩-2-亚甲基氨基)苯基)丙烯腈，通过Knoevenagel缩合反应制备。其结构通过光谱分析得到确认，包括紫外-可见光和红外光谱（FT-IR）以及单晶X射线衍射。化合物I属于三斜晶系，空间群为P-1。密度泛函理论（DFT）计算（B3LYP/6-311++G(d,p)）显示理论振动频率与实验结果高度吻合，并通过前线轨道分析揭示了显著的分子内电荷转移。理论ADMET预测表明，该化合物具有优异的药代动力学特性，表现为良好的吸收性、适中的分配系数和有希望的生物利用度，符合理想的吸收和血脑屏障（BBB）穿透性。关键的分子对接研究表明，化合物I对多种蛋白质酪氨酸激酶（PTK）靶标（1AGW、1R0P、1T46）具有显著的结合亲和力。其对接性能明显优于共结晶配体K252a，尤其在整体稳定性方面，并且与已上市的抗癌药物伊马替尼相当，这突显了其噻吩和苯芳香骨架在这些相互作用中的关键作用。这些综合的实验和计算结果表明，化合物I是一种具有优异TKI潜力和良好安全性的候选化合物，值得进一步进行体外和体内生物学评估，以开发为新型抗癌药物。
引言
有机化合物，特别是杂环化合物，在包括医学和药物发现在内的多个领域具有很高的活性[[1], [2], [3]]。许多化合物被认为是“药物开发的潜在候选物”[2,3]。Schiff碱因其含有碳-氮双键（R-N=CH-R）而具有灵活性，并能与其他金属离子配位[[4], [5], [6]]。作为重要的氮杂环功能衍生物，它们在医学和配位化学中得到广泛应用[3,6]。
这些化合物及其金属复合物表现出多样的生物活性，包括显著的抗癌潜力[[1], [2], [3],5,7]和抗肿瘤活性[2,7]。特别是COX-2抑制剂在抗癌方面具有重要意义，能有效抑制肿瘤生长并表现出抗血管生成作用[7]。芳香化酶抑制也是乳腺癌治疗的关键策略[8]。此外，噻吩环是开发新型药物的重要杂环成分[9]。
在当代药物发现中，计算方法已成为阐明分子机制和预测药理特性的不可或缺的工具[1]。密度泛函理论（DFT）被广泛用于化合物建模和预测振动及电子性质[4,[8], [9], [10]]，以及确定量子化学参数，如HOMO、LUMO、能隙、偶极矩和极化率，这些参数表征了化合物的化学反应性和稳定性[4,8]。分子对接技术常用于预测小分子与靶蛋白的结合亲和力和取向，为潜在的抑制机制提供重要见解[1,3,7,8,11]。对接研究有助于理解化合物与靶酶（如COX-2）和胆碱酯酶的精确相互作用机制[7,6]。ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）预测提供了重要的药代动力学数据，有助于选择具有良好生物利用度和较低副作用的化合物，并识别出具有药物特性的化合物[1,7]。
在本研究中，重点合成了一种新型含噻吩的丙烯腈Schiff碱（化合物I），并对其作为酪氨酸激酶抑制剂的抗癌潜力进行了全面表征。这种方法结合了实验和理论方法，包括FT-IR、紫外-可见光光谱、单晶X射线衍射、DFT计算（用于振动和电子性质分析）、ADMET预测以及分子对接研究，以预测其与相关蛋白靶标的潜在抑制作用。
材料与物理测量
所有化学试剂均为市售高纯度产品。红外（IR）光谱使用JASCO FT/IR-6300光谱仪在4000至400 cm?1范围内记录。所有反应均采用Merck硅胶（60F254）薄层色谱（TLC）板（0.25 mm）进行监测，并在紫外光（UV）下观察。熔点通过Kofler熔点仪测定。
化合物的合成
氨基芳基丙烯腈的合成遵循文献中的方法[12,13]。
晶体结构分析
主要晶体参数见表1，表2显示了角度和键长。（图1）展示了两种独立的分子及其编号方案。该自由化合物属于三斜晶系P-1空间群，每个单元晶胞包含四个这样的分子。
标题中的Schiff碱化合物的非对称单元C18H12N2S2包含两个独立的分子A和B（见图1）。这两个分子在C=N键周围都呈现E构象。
计算机分子对接与配体-受体相互作用
化合物I的结构框架显示出显著的酪氨酸激酶抑制潜力（见图1）。它具有作为抗癌药物的理想化学骨架。已使用不同家族的酪氨酸激酶酶对化合物I进行了分子对接和相互作用研究，以获得准确可靠的结果。分子建模实验针对三种不同的酪氨酸激酶酶进行了研究，包括1AGW；该酶具有二链结构。
结论
本研究成功合成并全面表征了一种新型含噻吩的丙烯腈Schiff碱（化合物I）。其精确的分子结构通过单晶X射线衍射得到确认，证实了其三斜晶系和关键双键的E构象，这对其生物活性至关重要。进一步的实验光谱分析（包括FT-IR和紫外-可见光光谱）提供了额外的支持。
未引用参考文献
[20,21]
CRediT作者贡献声明
萨拉伊玛·莫斯巴（Salima Mosbah）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、验证、监督、资源准备、方法论设计、实验设计、概念构思。苏海拉·萨迪（Souheila Saadi）：方法论设计。贝尔卡赫姆·阿纳克（Berkahem Anak）：软件应用、实验设计、数据分析、数据整理。萨尔玛·埃尔马拉（Salma Elmallah）：初稿撰写、数据可视化、软件应用、实验设计、数据分析。阿梅尔·杰杜阿尼（Amel Djedouani）：初稿撰写、软件应用、实验设计、数据分析。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益和个人关系：作者感谢阿尔及利亚科学研究和技术发展总局（DGRSDT）以及阿尔及利亚高等教育和科学研究部（MESRS）的支持。作者还感谢康斯坦丁大学提供的财务和行政支持。作者感谢Thierry Roisnel博士的帮助。
