《Journal of Molecular Structure》：Influence of substituent position on molecular structure of Br/MeO-benzylideneanilines in crystal
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新型三唑类化合物PPTA和PPTB的合成、表征及抗糖尿病活性研究，通过FT-IR、NMR、UV-Vis和ESI-MS证实结构，PPTA对α-淀粉酶抑制活性显著强于PPTB，分子对接和DFT计算显示其与酶结合更优，提示作为糖尿病治疗候选药物潜力，但需进一步评估毒性。
拉达克里希南·拉贾巴哈拉蒂（Radhakrishnan Rajabharathi）| 卡利多斯·兰加纳坦（Kalidoss Ranganathan）| E. 雷瓦蒂（E. Revathi）| 拉詹德拉纳·斯里巴拉兰（Rajendran Sribalan）| C.T. 拉维昌德兰（CT. Ravichandran）
印度泰米尔纳德邦韦洛尔（Vellore）蒂鲁瓦卢瓦大学（Thiruvalluvar University）附属的阿林加尔·安娜政府艺术学院（Arignar Anna Government Arts College）化学研究部，切亚尔（Cheyyar），邮编604 407。
摘要
本文报道了一类新型三唑衍生物——PPTE [ethyl 1-[(1-benzoylpiperidin-4-yl)methyl]-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate] 和 PPTB [1-((1-benzoylpiperidin-4-yl)methyl)-N-benzyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide] 的有效合成与表征。通过FT-IR、NMR、UV-Vis和ESI-MS等多种光谱方法验证了这些杂环结构的形成。实验表明，这两种化合物能够抑制α-淀粉酶活性，展现出强烈的、剂量依赖性的抗糖尿病效果，其中PPTA的表现优于传统药物。分子对接分析进一步证实了这一结果，显示PPTA与酶活性位点的氢键结合能力更强，结合能也更高。密度泛函理论（DFT）研究进一步阐明了这些差异，表明PPTA具有更高的亲电性、更强的柔软性以及更小的HOMO-LUMO带隙，这些特性均暗示其具有更强的化学反应性和更优的生物活性。Protox-3.0风险评估系统将这两种化合物归类为中等毒性（毒性等级4），尽管它们具有良好的治疗潜力，但仍需进一步的安全性评估。本研究表明PPTA是一个特别有前景的先导分子，并强调了在新型代谢性疾病治疗药物的设计和表征中结合实验与计算方法的重要性。
引言
杂环化合物是指在环状结构中包含一个或多个杂原子（如氮、氧或硫）的有机分子[[1], [2], [3], [4]]。在药物化学中，由于其结构多样性和良好的理化性质，它们成为设计具有生物活性的药物的重要骨架[[5], [6], [7]]。这类化合物可通过提高生物利用度、代谢稳定性、增强受体结合亲和力以及降低毒性来提升治疗效果。许多治疗药物（包括抗癌药、抗生素、抗病毒药、抗炎药、抗糖尿病药和中枢神经系统药物）都含有杂环结构[[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]]。著名的例子包括β-内酰胺类抗生素青霉素、嘌呤类抗病毒药阿昔洛韦以及嘧啶类激酶抑制剂伊马替尼，它们都在各自的治疗领域发挥了重要作用。
尽管取得了显著进展，但耐药性的不断出现和新疾病的出现凸显了对新型杂环化合物的需求。合成化学、计算药物设计和生物筛选技术的进步为解决这一挑战提供了有力工具[[18], [19], [20], [21], [22]]。在三唑衍生物中，由于其广泛的药理活性（如抗菌、抗病毒、抗癌、抗炎和抗糖尿病作用[[23], [24], [25]]，它们受到了特别关注。临床批准的三唑类药物（如氟康唑和伏立康唑）通过抑制真菌的羊毛甾醇14α-脱甲基酶发挥抗真菌作用，同时还能通过干扰DNA复制、蛋白质合成以及关键病毒酶（如逆转录酶和蛋白酶）的活性发挥抗菌和抗病毒效果[[26], [27], [28]]。
除了这些作用外，三唑类化合物还被研究用于肿瘤学中的酪氨酸激酶抑制剂、COX和LOX炎症通路的调节剂，以及作为神经保护剂、抗糖尿病药物（如DPP-4抑制剂）、抗惊厥药和降压药。近期研究还表明它们对耐药性结核分枝杆菌具有潜在疗效[[29], [30], [31], [32]]。
然而，尽管具有这些优良特性，仍需系统地探索针对糖尿病和炎症性疾病相关特定酶（如α-淀粉酶和COX-2）的新型三唑类分子，以发现效力更强的抑制剂。
因此，本研究旨在设计、合成并表征一种新型三唑类分子，并通过实验和计算方法评估其生物活性，重点研究其在治疗糖尿病和炎症性疾病方面的潜力，包括结构分析、光谱分析、体外实验和计算机模拟。
材料与方法
所有分析级化学试剂和溶剂均购自Sigma-Aldrich，无需额外纯化。柱层析使用Merck硅胶（60–120目），薄层层析（TLC）使用预涂硅胶60 F254板（厚度0.2毫米，Merck）。根据分子的极性，使用不同比例的石油醚和乙酸乙酯作为溶剂。
抗炎活性的蛋白质变性测定
采用早期研究中记录的已知白蛋白变性抑制实验来评估合成的PPTA和PPTB的抗炎活性。参考标准为双氯芬酸钠（diclofenac sodium），这是一种非甾体抗炎药（NSAID），在实际应用中广泛使用。实验方法是将测试化合物和参考药物先溶解在少量二甲基亚砜（DMF）中，然后再进行稀释。
分子对接研究
利用ChemBio 3D Ultra 13.0软件绘制并优化了PPTA和PPTB与生物靶点的结合亲和力和相互作用特征。MMFF94力场模型用于模拟分子结构，设定RMS梯度阈值为0.10，迭代次数限制在5000次。目标蛋白3WYL和1HNY（α-淀粉酶）均具有晶体结构。
三唑衍生物的合成：PPTA和PPTB
像PPTA和PPTB这样的复杂有机分子的合成通过一系列成熟的有机反应实现，每个反应都有其特定的机制。首先在步骤（i）中通过TBTU将苯甲酸与化合物1的胺盐偶联，形成酰胺键；这一偶联过程激活了羧酸，使胺能够进行亲核攻击生成化合物2。
结论
通过多步反应序列（包括酯化、叠氮化和点击化学），成功制备了两种新型三唑衍生物PPTA和PPTB。最终目标分子通过水解获得。采用FT-IR、1H和13C NMR、UV-Vis光谱以及ESI-MS等分析方法对化合物结构进行了全面表征，验证了其预期性质。
CRediT作者贡献声明
拉达克里希南·拉贾巴哈拉蒂（Radhakrishnan Rajabharathi）： 数据验证。
卡利多斯·兰加纳坦（Kalidoss Ranganathan）： 原稿撰写。
E. 雷瓦蒂（E. Revathi）： 软件开发。
拉詹德拉纳·斯里巴拉兰（Rajendran Sribalan）： 软件支持。
C.T. 拉维昌德兰（CT. Ravichandran）： 项目指导。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
