生物制剂在视神经脊髓炎谱系疾病中的实际应用：作为一线治疗及转换治疗的选择

《Journal for Nature Conservation》：The real-world experience of biologics for neuromyelitis optica spectrum disorders as first-line and switched therapy

生物制剂在NMOSD中的疗效及安全性：一项回顾性研究显示，无论作为一线治疗还是转换治疗，生物制剂均显著降低年复发率（ARR），且安全性与临床试验一致。主要生物制剂包括eculizumab、satralizumab、ravulizumab和inebilizumab，转换组ARR从0.4降至0.0，同时糖皮质激素剂量减少。研究指出生物制剂能有效预防复发，但长期 disability进展需进一步观察，安全性因治疗模式不同存在差异。

　　近年来，神经视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的治疗策略经历了显著的转变，特别是在生物制剂的应用方面。NMOSD是一种由自身免疫反应引起的中枢神经系统疾病，其特征是视神经炎和横贯性脊髓炎，可能导致严重的残疾。尽管一些生物制剂已被证明在减少NMOSD复发方面具有显著效果，但关于其在真实世界中的疗效和安全性数据仍然有限。因此，本研究旨在评估生物制剂在临床实践中的实际效果，并探讨其与传统糖皮质激素（GC）和免疫抑制剂（IS）治疗的比较。

### 一、研究背景

NMOSD的治疗目标是预防复发，以减少长期残疾的累积。传统治疗方案通常包括口服GC和IS，但这些治疗方法在减少复发方面的效果有限，且可能伴随较高的不良反应发生率。近年来，随着新型生物制剂的推出，如依库珠单抗（eculizumab）、萨特拉珠单抗（satralizumab）、因比利珠单抗（inebilizumab）和拉维鲁珠单抗（ravulizumab），NMOSD的治疗策略发生了变化。这些生物制剂在III期随机对照试验（RCT）中被证实能够显著降低复发风险，相较于安慰剂表现出更优的疗效。然而，真实世界中的疗效和安全性数据仍需进一步研究。

### 二、研究方法

本研究回顾性分析了2000年至2024年间在九州大学医院和Iizuka医院就诊的117名AQP4-IgG阳性的NMOSD患者。根据患者的初始治疗方案，将患者分为生物制剂作为一线治疗（Biologics-1st）和GC/IS作为一线治疗（GC/IS-1st）两组。其中，GC/IS-1st组中有45名患者后来转为生物制剂治疗（Switched to Biologics组），其余59名患者继续使用GC/IS。研究通过分析年度复发率（ARR）和扩展残疾状态量表（EDSS）评分的变化，评估生物制剂的疗效，并通过回顾性方法评估其安全性。

在统计分析方面，使用Fisher精确检验、Wilcoxon符号秩检验或双尾检验来判断统计学上的显著性。此外，通过Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验比较不同组别中无复发或EDSS评分低于6的患者比例。所有分析均使用Prism软件进行，p值小于0.05被认为具有统计学意义。

### 三、研究结果

#### 1. 患者人口学特征

共有58名患者接受了生物制剂治疗，其中45名患者是从GC/IS治疗转为生物制剂（Switched to Biologics组），13名患者则直接以生物制剂作为一线治疗（Biologics-1st组）。Switched to Biologics组的患者在转用生物制剂时的中位年龄为53岁，中位病程为6.5年，中位EDSS评分为4.0。而Biologics-1st组的患者在最后一次随访时的中位年龄为52岁，病程为1.8年，初始EDSS评分为4.0，明显高于GC/IS-1st组的初始EDSS评分（2.0）。这表明，Biologics-1st组的患者病情可能更严重，但即便如此，生物制剂仍表现出良好的疗效。

#### 2. 生物制剂作为替代治疗的效果

在Switched to Biologics组中，患者的年度复发率（ARR）在转用生物制剂后显著下降，从0.4（0.1–0.6）降至0.0（0.0–0.0），p值小于0.0001。这表明生物制剂在替代传统治疗方面具有显著优势。同时，EDSS评分的变化也得到了改善，从0.1（0.0–0.3）降至0.0（0.0–0.0），p值同样小于0.0001。此外，患者在使用生物制剂后，糖皮质激素的使用剂量显著减少，有超过80%的患者在两年内能够将每日糖皮质激素剂量降至5毫克以下。这一结果提示，生物制剂可能在减少糖皮质激素依赖方面发挥重要作用。

#### 3. 生物制剂作为一线治疗的效果

在Biologics-1st组中，无复发的患者年数为24.3人年，而GC/IS-1st组在970.3人年中出现了330次复发（p=0.0031）。这表明，生物制剂作为一线治疗在预防复发方面具有显著优势。然而，EDSS评分的变化在两组之间没有显著差异，这可能与NMOSD的自然病程和疾病本身的恢复能力有关。此外，研究还发现，尽管生物制剂能够有效减少复发，但在防止残疾进展方面效果有限，这可能与患者初始病情较重、恢复较差有关。

#### 4. 生物制剂的安全性

在安全性方面，所有接受生物制剂治疗的患者均进行了回顾性分析。结果显示，所有生物制剂组中均有不同程度的不良事件发生，其中严重的感染事件在ravulizumab和eculizumab组中较为常见。具体而言，ravulizumab组有11名患者（55%）出现严重感染，eculizumab组有5名患者（50%）出现严重感染，而satralizumab和inebilizumab组的严重感染发生率分别为7%和17%。这些严重感染通常需要住院治疗，但所有患者均成功接受静脉抗生素治疗。

值得注意的是，尽管生物制剂的不良反应发生率较高，但总体来看，其安全性与临床试验数据基本一致。此外，研究还发现，有1名ravulizumab患者在使用3年后发展为结肠癌，这提示生物制剂可能具有一定的致癌风险，但发生率较低。同时，研究中未发现因生物制剂导致的中度至重度输液反应，这表明其在临床应用中具有较好的耐受性。

### 四、讨论

本研究的结果表明，生物制剂在NMOSD的治疗中表现出显著的疗效，无论是作为一线治疗还是替代传统治疗。在Switched to Biologics组中，患者的复发率和EDSS评分变化均显著改善，而在Biologics-1st组中，复发率几乎为零，进一步验证了生物制剂在预防复发方面的有效性。

然而，尽管生物制剂在减少复发方面表现出色，但在防止残疾进展方面效果有限。这可能与患者的初始病情、疾病本身的自然病程以及治疗过程中是否使用了辅助药物有关。例如，Biologics-1st组中有9名患者同时使用了糖皮质激素，这可能影响了生物制剂的疗效。因此，在未来的治疗策略中，如何优化糖皮质激素的使用剂量和时间，以最大化生物制剂的疗效，是一个值得进一步研究的问题。

此外，研究还发现，不同生物制剂的安全性存在差异。例如，使用抗C5单克隆抗体的患者（如eculizumab和ravulizumab）出现严重感染的风险较高，这可能与抗C5治疗过程中对免疫系统的抑制作用有关。尽管在日本，由于国家医疗保障制度，侵袭性脑膜炎球菌病的发病率相对较低，但该病的死亡率仍较高，因此在使用这些药物时，需密切监测感染风险。

### 五、研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，它是一项回顾性观察性研究，因此可能存在数据收集或选择偏差。其次，纳入的患者数量有限，这可能影响对生物制剂疗效的统计分析，尤其是对不同生物制剂之间的比较。此外，Biologics-1st组中，9名患者同时使用了糖皮质激素，这可能掩盖了生物制剂的真正效果。最后，本研究未对每种生物制剂单独进行分析，这可能影响对个体药物效果的评估。

### 六、结论

本研究的结果表明，生物制剂在NMOSD的治疗中表现出高度的疗效，无论是作为一线治疗还是替代传统治疗。然而，为了更好地评估生物制剂对残疾进展的影响，以及不同药物在疗效、安全性和成本效益方面的差异，未来还需要更多的研究。此外，如何优化糖皮质激素的使用，以在减少复发的同时，降低其潜在的不良反应风险，也是一个重要的研究方向。

综上所述，生物制剂在NMOSD的治疗中具有重要的临床价值，尤其是在减少复发和降低糖皮质激素依赖方面。然而，进一步的研究仍需关注其对残疾进展的影响、不同药物的安全性差异以及如何优化治疗方案以提高整体疗效。这些研究将有助于更好地指导临床实践，为NMOSD患者提供更安全、有效的治疗选择。