综述：C3肾小球病及原发性（特发性）免疫复合物增生性肾小球肾炎的当前和新兴治疗方法

《Kidney International Reports》：Current and Emerging Therapies for C3 Glomerulopathy and Primary (Idiopathic) Immune Complex Membranoproliferative Glomerulonephritis

C3G和IC-MPGN是补体系统失调导致的罕见肾病，传统治疗仅缓解症状。靶向补体抑制剂如iptacopan和pegcetacoplan在临床试验中显著降低蛋白尿（降幅达68.1%），改善肾小球滤过率（eGFR+6.3 mL/min/1.73m2），并减少肾活检中C3沉积。但需验证长期疗效及确定最佳监测指标。

　　C3 glomerulopathy (C3G)和原发性免疫复合物增生性肾小球肾炎（primary IC-MPGN）是两种罕见的肾脏疾病，它们的共同特点是补体系统的异常激活以及C3及其分解产物在肾小球中的持续沉积，最终可能导致肾功能衰竭。过去，这些疾病的治疗通常采用支持性措施和免疫抑制疗法，以减轻炎症反应，而非直接针对补体系统失调的治疗。然而，近年来针对补体系统的靶向抑制剂取得了显著进展，尤其在临床试验中，如Factor B抑制剂iptacopan在成人原发性C3G患者中显示出积极效果，而C3/C3b抑制剂pegcetacopan则在成人和青少年原发性C3G或primary IC-MPGN患者中表现出良好疗效。这些新疗法为肾病患者提供了新的治疗选择，特别是那些长期预后较差的患者群体。

C3G和primary IC-MPGN在显微镜下的表现可能相似，但通过免疫荧光染色可以区分它们。在C3G中，C3沉积通常比其他免疫反应物更显著，而在primary IC-MPGN中，C3沉积与免疫复合物沉积并存。由于这两种疾病在病理机制上的不同，它们的临床表现和治疗反应也可能存在差异。例如，C3G在成人中更为常见，而primary IC-MPGN则较为罕见，这使得后者的研究更加困难。尽管如此，两种疾病的病理特征都涉及C3的异常激活，这可能是它们治疗策略相似的重要原因。

补体系统的异常激活是导致C3G和primary IC-MPGN的关键因素。当补体系统被过度激活时，C3的分解产物会在肾小球基底膜和系膜区沉积，引发肾小球损伤，并加速慢性肾病的发展。因此，针对补体系统的关键步骤进行干预，可能有助于阻止C3的持续沉积，从而保护肾功能。目前，一些补体抑制剂已被批准用于治疗这些疾病，例如iptacopan和pegcetacopan。这些药物的作用机制各不相同，iptacopan通过抑制Factor B来阻止C3激活，而pegcetacopan则通过阻断C3和C3b的激活来发挥其治疗作用。

在临床试验中，这两种药物均显示出良好的疗效。例如，在APPEAR-C3G试验中，iptacopan使患者的尿蛋白/肌酐比值（UPCR）减少了35.1%，而pegcetacopan则减少了68.1%。这些结果表明，靶向补体系统的抑制剂可能比传统的免疫抑制疗法更有效。此外，这些药物还能改善eGFR（估算肾小球滤过率），在某些情况下甚至可以阻止肾功能的进一步恶化。然而，尽管这些药物在短期试验中表现出色，它们的长期效果仍需进一步研究。

在治疗过程中，如何选择合适的患者群体是一个重要问题。例如，在APPEAR-C3G试验中，接受免疫抑制剂治疗的患者对iptacopan的反应不如未接受免疫抑制剂的患者。这提示我们，免疫抑制剂的使用可能会影响补体抑制剂的疗效，因此在选择治疗方案时需要综合考虑患者的临床状态和免疫抑制情况。此外，不同药物的使用方式也会影响治疗效果，例如iptacopan是口服药物，而pegcetacopan需要皮下注射，因此在临床应用中需要根据患者的具体情况来决定最佳的治疗方案。

在监测治疗效果方面，虽然eGFR和蛋白尿是常用的指标，但它们可能不足以全面反映补体抑制剂的效果。因此，研究者正在探索其他潜在的生物标志物，如肾小球C3沉积的变化、C3和C3b的循环水平，以及C5b-9的沉积情况。这些指标可能有助于更准确地评估治疗反应，并指导后续的治疗调整。此外，尿液中的补体标志物也可能成为一种非侵入性的监测方法，但目前仍需进一步验证其临床价值。

随着这些新型补体抑制剂的出现，未来的研究方向包括进一步探索它们的长期疗效、确定最佳的治疗持续时间、评估不同患者群体的反应差异，以及开发更有效的监测方法。此外，还需要明确这些药物在儿童患者中的应用，因为部分临床试验尚未涵盖年龄小于12岁的患者。通过这些研究，可以更好地指导临床实践，为患者提供更精准的治疗方案，并提高他们的生活质量。

总的来说，C3G和primary IC-MPGN的治疗正经历一场重要的变革。传统的免疫抑制疗法虽然在某些情况下有效，但无法从根本上解决补体系统的异常激活问题。而靶向补体系统的抑制剂则为这些患者提供了一种更为精准的治疗手段，有望显著改善其预后。然而，为了充分发挥这些药物的潜力，还需要更多的研究来解决当前存在的争议，如药物选择、治疗持续时间、监测方法等。随着研究的深入，这些药物的应用将更加广泛，并为肾病患者带来新的希望。