冷冻纤维蛋白原相关性肾病的临床病理谱系及治疗结果

《Kidney International Reports》：Clinicopathological spectrum and treatment outcomes of cryofibrinogen-associated nephropathies

法国研究团队通过回顾性分析2005-2023年确诊的2545例冷纤维蛋白（CF）患者，发现232例接受肾活检，其中28例符合CF相关肾病（CFN，1%）。主要病理特征为pauci-immune MPGN、TMA及肾缺血表现，68%继发于单克隆丙种球蛋白病（MG），60%使用免疫抑制治疗有效，65%患者达到肾功能改善。结论提示CFN可能是MGRS的一种罕见形式，需及时诊断和治疗。

　　在医学领域，尤其是肾病研究中，冷凝血因子（Cryofibrinogen, CF）相关肾病（CFN）是一种相对罕见但具有潜在严重后果的疾病。这种疾病因其临床表现的多样性和诊断的复杂性而备受关注，尤其是在寒冷环境下诱发的血管病变和肾脏功能损害方面。本文旨在通过一项回顾性多中心研究，系统分析CFN的临床特征、病理表现及治疗反应，以期为该疾病的诊断和治疗提供新的见解。

### CFN的临床特征与病理表现

CFN的诊断依赖于冷凝血因子的存在以及肾脏活检中发现与之相关的病理改变。根据研究数据，从2005年到2023年，共有2545名患者在法国的专家实验室中被诊断为CF，其中232名患者接受了肾脏活检，最终仅有28名患者的活检结果提示CFN。这一比例表明CFN的发病率较低，且在临床实践中可能被低估。值得注意的是，这些患者中，约36%为女性，中位年龄为62岁（四分位数：49-71岁），提示该病在中年及老年群体中更为常见。

CFN的临床表现多样，包括但不限于皮肤病变、急性肾损伤（AKI）、蛋白尿和肾病综合征。在本研究中，78%的患者出现了AKI，41%表现出肾病综合征，这说明肾脏受损是该病的重要表现之一。此外，CFN的病理特征主要表现为“少免疫性”膜增生性肾小球肾炎（MPGN）和血栓性微血管病（TMA），以及间接的缺血迹象，如肾小球毛细血管壁的折叠和毛细血管球的塌陷。这些病理变化通常与血管内冷凝血的沉积有关，且在某些情况下可观察到毛细血管内的血栓形成。

在电子显微镜检查中，研究人员发现了一些典型的沉积结构，如直径约为150 nm的大管状结构，具有明显的中心孔和双层或三层的层状结构。这些特征有助于区分CFN与其他类型的肾小球肾炎，如冷球蛋白血症（CG）或纤维性肾病。值得注意的是，尽管CFN的病理变化可能涉及免疫复合物，但在大多数病例中，免疫复合物的沉积并不显著，这表明其可能具有不同的发病机制。

### 治疗与预后

在治疗方面，CFN的处理策略因病情的不同而有所差异。对于轻症或无明显免疫异常的患者，治疗通常包括避免寒冷暴露、使用抗凝药物（如阿司匹林）以及对症支持治疗。然而，对于病情较重或存在其他并发症的患者，免疫抑制剂的使用显得尤为重要。研究结果显示，60%的CFN患者接受了免疫抑制剂治疗，其中大部分为皮质类固醇（CS）联合环磷酰胺（CYC）或血浆置换（PE）。在这些治疗方式中，免疫抑制剂的应用与肾功能的改善密切相关，特别是在那些合并单克隆丙种球蛋白病（MG）的患者中，B细胞和浆细胞的耗竭治疗表现出较高的有效性，达到80%。

研究还发现，基线肾功能（eGFR）和免疫抑制剂的使用是预测肾功能恢复的重要因素。具体而言，基线eGFR较高（>60 mL/min/1.73m2）的患者更有可能在治疗后实现肾功能的显著改善，而接受免疫抑制剂治疗的患者则表现出更高的治疗反应率。此外，研究中提到，尽管免疫抑制剂在多数情况下有效，但治疗方案的多样性也使得制定统一的治疗指南变得困难。

### CFN与单克隆丙种球蛋白病的关系

研究的一个重要发现是CFN与单克隆丙种球蛋白病（MG）之间的密切关联。在所有CFN患者中，39%的病例与MG有关，而在继发性CFN中，这一比例甚至高达58%。这一结果提示，MG可能是CFN的重要诱因之一。在这些患者中，免疫系统的异常活动，如免疫复合物的形成和补体系统的激活，可能在疾病的发展中起关键作用。值得注意的是，MG患者在治疗过程中表现出更多的系统性症状，如皮疹、雷诺现象和免疫浸润，这与CFN的临床表现相吻合。

进一步的分析表明，MG患者在治疗后更有可能实现肾功能的改善，尤其是在采用B细胞和浆细胞耗竭疗法的情况下。这一发现为CFN的治疗提供了新的方向，即针对MG的特异性治疗可能对改善CFN的预后具有重要意义。此外，研究还提到，CFN可能与新的“单克隆丙种球蛋白病肾病相关”（MGRS）概念相关，这为未来的研究提供了新的视角。

### 研究的局限性

尽管本研究提供了关于CFN的重要信息，但也存在一些局限性。首先，由于研究为回顾性设计，数据的完整性和准确性可能受到一定影响。其次，CFN的诊断依赖于肾脏活检，这可能导致某些病例被遗漏。例如，一些研究发现，CF可能在某些肾病中作为伴随现象存在，但其是否为病因仍需进一步验证。此外，CF的定量方法在不同实验室之间存在差异，这使得无法准确评估CF水平与疾病严重程度之间的关系。

另一个重要局限性是缺乏对补体途径的系统性研究。尽管研究中提到，补体系统的激活可能在CFN的发病机制中起作用，但具体机制尚不明确。此外，部分患者因治疗方案的不同而未能获得充分的随访，这可能影响对疾病长期预后的评估。最后，研究中未对所有患者进行肾脏灌注成像，这可能影响对血管内血栓形成和抗凝治疗必要性的判断。

### 结论与未来研究方向

综上所述，CFN是一种罕见但可能危及生命的疾病，其临床表现和病理特征具有高度的异质性。研究强调了准确和及时诊断的重要性，以防止肾功能的进一步恶化。同时，研究还指出，CFN可能与单克隆丙种球蛋白病密切相关，特别是在那些接受免疫抑制剂治疗的患者中，B细胞和浆细胞的耗竭疗法表现出较高的疗效。这些发现为CFN的诊断和治疗提供了新的思路，并提示未来需要更多前瞻性研究来进一步明确其发病机制和最佳治疗方案。

未来的研究应重点关注CFN与MG之间的相互作用，以及免疫抑制剂在不同患者群体中的应用效果。此外，随着对CFN认识的加深，其可能与其他免疫相关疾病（如自身免疫性疾病或恶性肿瘤）之间的联系也值得进一步探讨。研究还应加强对CFN患者的长期随访，以评估其远期预后和潜在的并发症。最后，提高对CFN的临床识别能力，尤其是在肾病专科医生中，对于改善患者的预后和减少疾病负担具有重要意义。