Eloralintide是一种选择性胰高血糖素样肽-1（AMYlin）受体激动剂，用于治疗肥胖症：一项为期48周的2期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验

《The Lancet》：Eloralintide, a selective amylin receptor agonist for the treatment of obesity: a 48-week phase 2, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial

本研究评估了新型选择性Amylin受体激动剂eloralintide在肥胖及超重患者中的疗效与安全性，结果显示9mg剂量组平均减重20%，且胃肠道副作用可控。

　　在当今肥胖治疗领域，新型药物的研发始终是医学界关注的焦点。随着对肥胖机制研究的深入，科学家们发现，除了传统的饮食控制和运动干预，药物治疗在改善体重管理方面具有重要作用。近年来，基于肠促胰岛素受体激动剂的药物在体重减轻方面取得了显著进展，为肥胖患者提供了新的治疗选择。然而，并非所有患者都能适应这些药物，或达到理想的治疗效果。因此，寻找更多有效的药物疗法成为当务之急。在这种背景下，基于胰淀素受体激动剂的药物逐渐引起关注，显示出在肥胖治疗中的巨大潜力。

胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的肽类物质，其在调节食欲、控制胃排空以及抑制胰高血糖素分泌方面具有重要作用。这些功能使得胰淀素成为肥胖治疗的潜在靶点。目前，一些基于胰淀素受体激动剂的药物已经在临床试验中显示出良好的体重管理效果。然而，大多数现有药物对胰淀素和降钙素受体均有作用，可能导致一定的副作用。为了克服这一局限，科学家们致力于开发具有高度选择性的胰淀素受体激动剂，以期在提高疗效的同时，减少不良反应的发生。

Eloralintide（LY3841136）正是这样一个新型药物。它是一种选择性胰淀素受体激动剂，能够以更高的亲和力激活人类胰淀素1受体（AMY1R），相比人类降钙素受体具有12倍的活性。这种高度选择性使得Eloralintide在调控体重方面可能更加精准，同时降低对其他受体的非特异性作用，从而减少潜在的副作用。此外，Eloralintide被设计为一种与脂肪酸结合的胰淀素类似物，这种结构有助于其在血液中保持更长的半衰期，从而实现每周一次的皮下注射给药方式。这一特点不仅提高了患者的依从性，还降低了频繁给药的负担。

在一项为期48周的II期临床试验中，研究人员评估了Eloralintide在不同剂量和剂量递增方案下的疗效和安全性。该试验在美国的46个研究中心进行，共纳入了263名参与者。这些参与者均为18至75岁之间的成年人，BMI≥30或BMI≥27且伴有至少一种与体重相关的合并症，但不包括2型糖尿病患者。参与者被随机分配至接受Eloralintide的不同剂量组或安慰剂组，按照2:1:1:1:2:1:2的比例进行分组。试验的主要终点是治疗48周后体重变化的百分比，而疗效分析则基于所有随机分配的参与者，安全分析则涵盖所有接受至少一次研究药物治疗的参与者。

试验结果显示，Eloralintide在不同剂量下均表现出显著的体重减轻效果。具体而言，1 mg剂量组的平均体重下降为9%，3 mg组为12%，6 mg组为18%，9 mg组为20%，而采用6–9 mg剂量递增方案的组别体重下降达到20%，3–9 mg剂量递增方案则为16%。相比之下，安慰剂组的平均体重下降仅为0.4%。这些数据表明，Eloralintide在体重管理方面具有明确的剂量依赖性效果，且其疗效在48周内持续稳定，未出现明显的平台期。

值得注意的是，体重下降的幅度在不同剂量之间存在显著差异。高剂量组（如9 mg）的体重减轻效果更为显著，这可能与其对胰淀素受体的高亲和力有关。此外，Eloralintide在不同剂量下均表现出良好的耐受性，尽管部分参与者报告了胃肠道不适，但这些不良反应多为轻度至中度，并且通常为暂时性的。例如，1 mg剂量组中约11%的参与者出现恶心，而3 mg组为13%，6 mg组则高达64%。随着剂量的增加，恶心的发生率有所波动，但在高剂量组中仍保持在可接受的范围内。疲劳也是常见的不良反应，但其发生率在不同剂量组中差异不大。

这些结果不仅验证了Eloralintide在体重管理方面的有效性，还揭示了其在改善患者代谢参数方面的潜力。研究发现，Eloralintide不仅能够减少体重，还显著改善了血脂水平和高敏感C反应蛋白（hsCRP）浓度。这意味着，该药物可能在降低肥胖相关的心血管风险方面发挥重要作用。血脂水平的改善通常与心血管疾病的预防密切相关，而hsCRP浓度的下降则表明炎症水平的降低，这进一步支持了Eloralintide在肥胖治疗中的整体益处。

此外，研究还发现，Eloralintide在不同剂量下对患者BMI分类的改善具有显著影响。大多数接受Eloralintide治疗的参与者在治疗过程中至少提高了1个BMI类别，其中9 mg剂量组有80%的参与者（37名中的46名）实现了BMI的显著改善。这一结果表明，Eloralintide不仅能够有效减少体重，还能改善患者的整体身体状况，从而提高生活质量。

从研究背景来看，Eloralintide的研发建立在现有胰淀素受体激动剂的基础上，同时克服了其在临床应用中的某些局限性。例如，早期的胰淀素受体激动剂如Pramlintide，虽然已被批准用于糖尿病治疗，但在肥胖治疗中的应用仍存在一定的限制。Pramlintide在肥胖患者中的研究显示，与安慰剂相比，其平均体重减轻幅度约为5%至7%。相比之下，Eloralintide在48周的治疗周期中表现出更高的体重减轻率，这可能与其更长的半衰期和更高的受体选择性有关。

Eloralintide的开发还借鉴了其他新型胰淀素受体激动剂的研究成果。例如，Cagrilintide是一种双靶点激动剂，同时作用于胰淀素和降钙素受体。在一项III期临床试验中，Cagrilintide在无糖尿病的肥胖患者中表现出约12%的平均体重减轻效果。尽管Cagrilintide在体重管理方面显示出一定的潜力，但其对降钙素受体的非选择性作用可能导致更多的副作用，特别是胃肠道不适。相比之下，Eloralintide通过选择性激活胰淀素受体，减少了对其他受体的刺激，从而在提高疗效的同时，降低了不良反应的风险。

这一研究的临床意义在于，它为肥胖治疗提供了一种新的药物选择，尤其是在那些对现有药物耐受性较差或无法达到理想治疗效果的患者中。Eloralintide的每周一次给药方式大大提高了患者的依从性，这在长期体重管理中尤为重要。此外，其在改善血脂和炎症指标方面的效果，进一步拓展了其在代谢综合征和心血管疾病预防中的应用前景。

然而，尽管Eloralintide在II期临床试验中表现出良好的安全性和有效性，仍需进一步的研究来验证其长期疗效和安全性。III期临床试验将评估Eloralintide在更大规模人群中的表现，特别是那些伴有2型糖尿病或其他肥胖相关并发症的患者。此外，还需要探索Eloralintide与其他体重管理药物（如GLP-1受体激动剂）的联合应用效果，以期为肥胖患者提供更全面的治疗方案。

从科学角度来看，Eloralintide的研究不仅为肥胖治疗提供了新的思路，也为其他代谢性疾病的研究奠定了基础。胰淀素受体激动剂的开发反映了对肥胖机制的深入理解，同时也展示了多靶点药物在治疗复杂疾病中的应用潜力。未来的研究可能会进一步揭示胰淀素受体激动剂在不同人群中的作用机制，以及其与其他药物联合使用的协同效应。

此外，Eloralintide的研究还强调了个体化治疗的重要性。由于肥胖的复杂性和多样性，不同患者对药物的反应可能存在显著差异。因此，寻找能够根据患者具体情况调整剂量和给药方案的药物，对于提高治疗效果和减少副作用具有重要意义。Eloralintide的剂量递增方案提供了这种灵活性，使研究人员能够根据患者的反应调整剂量，从而优化治疗效果。

在药物开发的过程中，安全性始终是首要考虑的因素。Eloralintide的II期试验结果显示，其不良反应主要集中在胃肠道系统，如恶心和疲劳，且这些反应通常为轻度至中度，且为暂时性。这表明Eloralintide在临床应用中具有较高的安全性，能够被大多数患者接受。然而，仍需在III期试验中进一步评估其长期使用的安全性，特别是在不同剂量和不同人群中的表现。

总体而言，Eloralintide的研究为肥胖治疗提供了一个新的方向，同时也为其他代谢性疾病的治疗带来了希望。随着更多临床试验的开展，Eloralintide有望成为肥胖管理的重要工具，为患者提供更加安全和有效的治疗选择。这一研究不仅推动了药物研发的进程，也为医学界提供了关于胰淀素受体激动剂在体重管理中的更多实证数据，有助于进一步完善肥胖治疗的理论框架和临床实践。