《The Lancet Infectious Diseases》：Kyasanur Forest disease: an emerging arboviral threat
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埃博拉病毒样 hemorrhagic fever 由 flaviroides 病毒引起，通过蜱虫传播，主要影响印度西部高地的灵长类动物和人类。自1957年发现以来，随着森林砍伐和人类活动侵入，该病已扩散至多个邦。临床表现为双相发热期，伴出血和神经症状，致死率3%-10%。虽存在灭活疫苗，但免疫效果不佳且无抗病毒疗法。需加强病毒监测、诊断开发及生态防控。
Neha Pandey | Sunit K Singh
德里大学B·R·安贝德卡尔生物医学研究中心，印度德里
摘要
凯萨努尔森林病是一种被忽视的蜱传病毒性出血热，主要发生在印度西高止山脉地区，由凯萨努尔森林病病毒引起，该病毒由Haemaphysalis spinigera蜱虫传播。这种病毒在猴子、啮齿动物、鼩鼱、鸟类和硬蜱之间通过野生动物循环传播，并通过蜱虫叮咬偶然传染给人类。自1957年在卡纳塔克邦发现以来，由于森林砍伐、森林破碎化以及人类对野生动物栖息地的入侵增加，该疾病已扩散到印度其他地区。临床上，该疾病表现为两个阶段：出血症状和神经症状。虽然有一种福尔马林灭活疫苗可用，但其效果并不理想，目前尚未有抗病毒药物获得批准。实地报告显示，猴子的死亡率可能预示着人类疫情的发生。凯萨努尔森林病的传播动态、诊断困难以及生态复杂性给公共卫生带来了重大挑战。在本综述中，我们更新了关于凯萨努尔森林病病毒的信息，包括其流行病学、传播动态、分子病毒学、病毒-宿主相互作用、免疫反应、动物模型以及潜在的抗病毒疗法和疫苗。
引言
凯萨努尔森林病是一种被忽视的病毒性人畜共患病，在印度已成为一个严重的公共卫生问题。1, 2 该疾病最初于1957年在卡纳塔克邦的希莫加地区被发现，由属于Flavivirus属和Flaviviridae科的凯萨努尔森林病病毒引起。3 传播主要通过受感染的Haemaphysalis spinigera蜱虫叮咬实现，并在森林中的猴子、小型哺乳动物、地栖鸟类和硬蜱之间维持复杂的动物宿主循环。4, 5 人类通常是偶然的最终宿主，通常在森林地区进行职业或娱乐活动时感染。
几十年来，凯萨努尔森林病主要局限于卡纳塔克邦的森林地区，但自2012年以来，该疾病已在果阿、马哈拉施特拉邦、喀拉拉邦、泰米尔纳德邦和古吉拉特邦也有报告。6, 7 这种扩散与森林砍伐、栖息地破碎化以及人类对森林生态系统的侵入增加有关。森林冠层转变为灌木丛为鸟类和啮齿动物创造了适宜的微生境，这些动物是蜱虫幼虫和若虫的重要宿主。8 这种媒介-宿主生态格局的变化使凯萨努尔森林病病毒的生态位超出了其传统的流行区域。
临床上，该疾病表现为双相发热性疾病，症状从低血压、心动过缓和血小板减少到严重病例的神经功能障碍不等。9, 10, 11 病死率在3%到10%之间，但持续的疲劳、抑郁和神经认知后遗症显著增加了感染后的发病率。9, 11 尽管这些症状很少致命，但它们对幸存者的生活质量有明显影响，并增加了农村人口的社会经济负担。预防措施包括一种福尔马林灭活疫苗，该疫苗由浦那的国家病毒学研究所于20世纪60年代首次开发，需要接种两剂初始疫苗，随后在固定间隔时间接种加强剂。12, 13 然而，由于免疫原性低、依从性差和免疫力下降，疫苗的使用受到限制，目前尚无批准的抗病毒疗法。需要加强基因组监测、诊断方法和治疗手段的开发以及生态监测能力。
流行病学和地理传播
凯萨努尔森林病于1957年首次在卡纳塔克邦希莫加地区的凯萨努尔森林中被发现，当时出现了一群人类发热病例和大量猴子死亡。3 数十年来，该疾病主要局限于卡纳塔克邦的五个流行区：希莫加、奇卡马加卢鲁、乌塔拉卡纳达、乌杜皮和达克希纳卡纳达。然而，自2012年以来，该疾病已扩散到邻近的果阿（萨塔里和蓬达）、喀拉拉邦。
凯萨努尔森林病病毒的生态学和传播动态：气候变化的影响
凯萨努尔森林病病毒的传播周期主要是野生动物间的循环，涉及Haemaphysalis蜱虫和小型哺乳动物，在印度西高止山脉不断变化的环境中，偶尔也会通过非人类灵长类动物（如帽猕猴和哈努曼叶猴）进行传播。17, 20, 29, 41 该病毒的主要媒介是H. spinigera，这种硬蜱在湿润的落叶林和常绿林中繁衍。42, 43
凯萨努尔森林病病毒的基因组结构和复制
凯萨努尔森林病病毒属于Orthoflavivirus属，在系统发育上与其他蜱传黄病毒（如Alkhurma出血热病毒、奥姆斯克出血热病毒和蜱传脑炎病毒）相关。1, 5, 22, 49 这些病毒在基因组和结构上有一些共同特征，但在生态和地理上有所不同。凯萨努尔森林病病毒的基因组是单链正链RNA，长度约为10.7-11.0千碱基对。
发病机制和宿主反应
受感染的Haemaphysalis蜱虫叮咬后，凯萨努尔森林病病毒会侵入皮肤中的树突状细胞和角质形成细胞，迅速通过淋巴系统扩散到区域淋巴结。59, 64 然后病毒系统性地扩散到关键器官，如肝脏、脾脏、骨髓、胃肠道和中枢神经系统。29 感染的初始阶段特征是在单核细胞-巨噬细胞谱系和内皮细胞中的复制，这会触发强烈的先天免疫反应。
临床表现
该疾病的双相病程是凯萨努尔森林病病毒感染的标志性特征，对诊断、治疗和预后具有重要的临床意义（图5）。73 受感染Haemaphysalis蜱虫叮咬后的潜伏期为3-8天，尽管也有记录显示潜伏期长达12天的病例。10 第一阶段为急性期，持续5-11天，表现为高热、剧烈头痛和寒战等症状。
治疗和支持性护理
凯萨努尔森林病是症状性疾病，需要支持性治疗来管理患者。住院患者需要监测电解质失衡和出血并发症。危及生命的血小板减少症通过输注血小板治疗，发热和肌肉疼痛则用退烧药和止痛药治疗。1 第二阶段的神经症状需要密切观察，有时需要重症监护。
预防和控制策略
由于可用的抗病毒治疗方法有限，预防仍然是管理凯萨努尔森林病的基本方法。控制蜱虫种群至关重要，但难度较大。24, 92 在森林区和牲畜庇护所使用杀螨剂（如德尔塔灭虫剂）效果不佳，可能是因为环境中蜱虫持续存在和其他后勤挑战。43, 93 个人防护措施包括穿着长袖衣物、涂抹
结论
凯萨努尔森林病是印度西高止山脉及其周边地区新出现的一种人畜共患病，由于其复杂的蜱-野生动物-人类传播循环、双相病程以及缺乏抗病毒疗法，给公共卫生带来了持续挑战。其发病机制的特点是早期免疫逃逸、细胞因子介导的炎症和多器官受累。分子病毒学研究阐明了凯萨努尔森林病病毒的结构和非结构蛋白的作用。
致谢
作者感谢印度瓦拉纳西巴纳拉斯印度大学医学院分子生物学系的Apoorva在本文图表制作方面的帮助。
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