综述：白细胞介素-27在肝脏疾病中的多重作用：从免疫调节因子到代谢调节因子

《Life Sciences》：The many faces of Interleukin-27 in liver diseases: from immune regulator to metabolic player

本文综述IL-27/IL-27R信号通路在肝代谢与免疫中的双重调控作用，探讨其作为慢性肝病（CLD）和急性肝损伤（ALI）诊断标志物和治疗靶点的潜力。代谢异常与免疫失调是CLD和ALI进展的关键驱动因素，靶向两者可能改善临床疗效。IL-27通过激活JAK-STAT和MAPK通路调节脂代谢、糖稳态及抗肝纤维化，其血清水平动态变化可用于评估肝病严重程度。现有研究已证实IL-27在MAFLD、病毒性肝炎及肝细胞癌中的诊疗价值，但目前针对IL-27的药物仍处于临床前阶段，需进一步探索其作为新型免疫代谢疗法的作用机制。

　　肝病是全球范围内的重大健康问题，涵盖从慢性肝病（CLD）到急性肝损伤（ALI）等多种类型。这类疾病通常与代谢功能障碍和炎症反应密切相关，表明同时针对代谢和免疫系统的治疗策略可能为患者带来更好的临床效果。近年来，研究人员发现白细胞介素-27（IL-27）在肝病治疗中具有独特的潜力。IL-27是一种经典的细胞因子，以其免疫调节作用而闻名，并在抗肿瘤治疗和炎症性肠病的临床试验中显示出积极前景。我们之前的研究揭示了IL-27在促进脂肪细胞产热和改善全身代谢中的意外作用，这使得IL-27成为一种具有多维功能的候选分子，不仅在免疫调节方面，还在代谢调控方面展现出显著潜力。

肝脏作为人体最大的实质性器官，在多种生理过程中扮演着重要角色，包括代谢、解毒和免疫调节。在正常状态下，肝脏通过调控脂质代谢来维持体内平衡，并防御来自饮食和共生细菌的炎症诱导因素。然而，当这些平衡被打破时，肝脏会受到损伤，进而引发炎症、纤维化等病理变化，甚至可能导致肝硬化和肝癌。尽管大多数慢性肝病（如病毒性肝炎、自身免疫性肝病等）的诊断系统已经相对成熟，但代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）的非侵入性评估方法仍不够精准，迫切需要可靠的血清学标志物来实现诊断和预后评估。此外，慢性肝病的治疗策略通常可以分为四个主要方向，包括代谢改善（如GLP-1类似物、生活方式干预）、抗炎治疗（如依那西普）、抗纤维化治疗和抗病毒治疗（如拉米夫定）。然而，一旦慢性肝病进入不可逆阶段，有效的治疗手段仍然十分有限。

相比之下，急性肝损伤（ALI）通常与肝脏以外的系统性功能障碍密切相关，如败血症、药物过量和缺血再灌注损伤等。因此，ALI的治疗策略不仅需要缓解肝脏损伤，还需要处理其根本原因（如感染），但目前这些治疗手段仍受到一定限制。由于ALI的恶化过程快速且难以预测，迫切需要用于疾病分期的生物标志物以及有效的治疗靶点，以期实现早期干预和精准治疗。

研究表明，免疫失调和代谢功能障碍是CLD和ALI发生发展的关键驱动因素，同时靶向免疫和代谢系统可能带来更优的治疗效果。例如，Rezdiffra作为一种甲状腺刺激激素（TSH-β）激动剂，能够同时调节脂质代谢和炎症反应，成为治疗MAFLD的唯一已被证实有效的药物，这进一步凸显了靶向免疫和代谢系统在治疗肝病中的转化潜力。IL-27属于IL-12细胞因子家族，由EBI3和p28亚基组成。IL-27R是目前唯一已知的IL-27受体，IL-27/IL-27R信号通路可以进一步激活下游的信号传导路径，包括JAK-STAT和MAPK通路。最初，IL-27被认为具有促炎作用，但后续研究发现其在寄生虫感染和肿瘤进展中具有免疫抑制功能。IL-27主要由固有免疫细胞释放，而IL-27R不仅在免疫细胞中广泛表达，还在多种体细胞（如肝细胞和脂肪细胞）中表达。我们的研究以及他人的研究表明，IL-27通过激活脂肪细胞产热、维持血糖稳态，甚至防止肝脂肪堆积，展现出显著的代谢调节功能。因此，IL-27不仅在免疫激活方面具有作用，还在代谢调控方面表现出多维特性。近年来，多靶点药物因其在治疗复杂疾病方面的优势而受到广泛关注，包括肝病在内的多种疾病。IL-27在代谢和免疫调节方面的优势使其成为新一代免疫代谢治疗药物的首选候选分子。

此前关于IL-27功能的综述主要聚焦于其在感染性疾病和癌症中的免疫细胞作用。而最近的一篇综述开始关注IL-27在肥胖、心血管疾病和糖尿病中的代谢作用。然而，目前还没有综述专门探讨IL-27与肝病之间的关系。近年来，IL-27在肝病治疗中的重要性逐渐被认可，不仅因为血清IL-27具有诊断价值和较高的敏感性，还因为它在对抗失调的炎症反应和代谢障碍方面展现出治疗潜力。本文旨在总结那些同时包含实验和临床数据的研究，揭示IL-27作为血清生物标志物和治疗靶点在多种肝病中的双重调节作用，从而为IL-27作为可药化靶点在肝病治疗中的新药理转化方向提供参考。

在慢性肝病（CLD）的研究中，IL-27的作用逐渐被揭示。CLD包括病毒性肝炎（如乙型肝炎病毒HBV和丙型肝炎病毒HCV）、代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）、酒精性肝病和自身免疫性肝病（ALD）。这些疾病在病理机制上具有相似之处，如肝损伤、炎症和纤维化，甚至可能进一步发展为肝硬化和肝癌。IL-27在这些疾病中的作用主要体现在其对免疫系统的调节和对代谢功能的改善。例如，在病毒性肝炎中，IL-27能够调节免疫反应，减少过度炎症，从而保护肝脏组织。此外，在代谢性脂肪肝病中，IL-27通过促进脂肪细胞产热和改善全身代谢，展现出潜在的治疗价值。我们的研究表明，IL-27在肝细胞中的表达可以调节脂质代谢，减少脂肪堆积，进而改善肝功能。因此，IL-27不仅在免疫调节方面具有作用，还在代谢改善方面展现出重要的治疗潜力。

在急性肝损伤（ALI）的研究中，IL-27的作用同样受到关注。ALI是一类快速进展的疾病，其特征是肝脏实质的急性损伤在数天至数周内发生，并最终导致危及生命的肝功能衰竭。常见的病因包括有毒物质的暴露（如对乙酰氨基酚）、缺血性损伤和病毒性肝炎的急性发作。IL-27在ALI中的作用表现出双重特性，一方面可以调节中性粒细胞的免疫反应，另一方面还可以通过代谢调控减少肝细胞损伤。研究表明，IL-27能够通过抑制炎症因子的过度表达，减少肝脏炎症反应，从而延缓肝功能的恶化。此外，IL-27还能够通过促进脂肪细胞产热，改善全身代谢状态，从而减轻肝脏的代谢负担。这些作用表明，IL-27在急性肝损伤的治疗中具有双重调节功能，可能为患者提供新的治疗策略。

目前，针对IL-27的治疗研究仍处于初步阶段。尽管已有少数IL-27相关药物进入临床试验，但整体进展相对有限。例如，Coherus Oncology开发的IL-27阻断抗体Casdozokitug已经完成I期临床试验，作为一种孤儿药物用于多种实体肿瘤的抗肿瘤治疗，并进一步推进至II期临床试验，用于转移性肝细胞癌的治疗。此外，Pfizer开发的抗gp130/IL-27药物也进入了临床试验阶段，显示出一定的治疗前景。这些研究为IL-27在肝病治疗中的应用提供了重要的实验依据。然而，目前针对IL-27的治疗策略仍处于探索阶段，需要进一步研究其在不同肝病中的作用机制，以期开发更有效的治疗药物。

在IL-27和IL-27R的研究中，IL-27的结构和功能逐渐被揭示。IL-27由EBI3和p28亚基组成，其中p28是IL-27的特异性结构，而EBI3则参与IL-39和IL-35的形成。在小鼠中，IL-27p28亚基含有一个二硫键，这有助于稳定蛋白质并促进其独立分泌。而在人类中，IL-27p28缺乏二硫键，因此需要依赖其他结构来实现其功能。IL-27R是目前唯一已知的IL-27受体，IL-27/IL-27R信号通路可以进一步激活下游的信号传导路径，包括JAK-STAT和MAPK通路。这些信号通路在免疫反应和代谢调控中发挥重要作用。例如，JAK-STAT通路可以调节细胞因子的信号传递，而MAPK通路则可以影响细胞的增殖和分化。因此，IL-27通过激活这些通路，不仅能够调节免疫反应，还能够影响代谢过程。

IL-27在肝脏中的表达和功能也受到多种因素的影响。例如，肝脏中的固有免疫细胞（如树突状细胞和自然杀伤细胞）可以释放IL-27，而肝细胞和脂肪细胞则可以表达IL-27R。这种表达模式使得IL-27能够通过多种途径影响肝脏功能。此外，IL-27还能够通过调节T细胞的活化和分化，影响肝脏的免疫反应。例如，IL-27可以抑制Th1细胞的活化，促进Th2细胞的分化，从而减少肝脏的炎症反应。同时，IL-27还可以通过调节HSCs（肝星状细胞）的活性，减少肝脏纤维化的发生。这些作用表明，IL-27在肝脏中的表达和功能具有重要的调控作用。

在慢性肝病和急性肝损伤的研究中，IL-27的作用机制也逐渐被揭示。例如，在慢性肝病中，IL-27可以通过调节脂肪细胞产热和改善全身代谢，减少肝脏脂肪堆积，从而改善肝功能。而在急性肝损伤中，IL-27可以通过抑制炎症因子的过度表达，减少肝脏炎症反应，从而延缓肝功能的恶化。此外，IL-27还可以通过调节HSCs的活性，减少肝脏纤维化的发生，从而改善肝脏结构。这些作用机制表明，IL-27在肝脏疾病中的治疗潜力是多方面的。

尽管IL-27在肝脏疾病中的作用已经得到一定认可，但其在临床中的应用仍面临诸多挑战。例如，目前针对IL-27的治疗策略仍处于探索阶段，需要进一步研究其在不同肝病中的作用机制，以期开发更有效的治疗药物。此外，IL-27在肝脏中的表达和功能也受到多种因素的影响，如炎症水平、代谢状态和免疫环境等。因此，在不同的肝病背景下，IL-27的作用可能会有所不同，需要进一步研究其在不同疾病中的具体作用。同时，IL-27在肝脏中的表达水平也可能受到其他因素的影响，如饮食、药物和环境因素等。因此，IL-27的表达水平可能与肝脏疾病的发生和发展密切相关，需要进一步研究其作为血清生物标志物的潜力。

在研究IL-27与肝病的关系时，还需要考虑其与其他细胞因子和信号通路的相互作用。例如，IL-27与Toll样受体（TLR）的相互作用可能影响肝脏的免疫反应。此外，IL-27与干扰素γ（IFN-γ）的相互作用也可能影响肝脏的炎症反应。因此，IL-27在肝脏疾病中的作用可能不仅仅局限于其自身的信号通路，还可能与其他信号通路相互作用，从而影响肝脏的功能和结构。这些相互作用表明，IL-27在肝脏疾病中的作用是复杂的，需要进一步研究其在不同疾病背景下的具体作用。

在IL-27的治疗研究中，还需要考虑其在不同患者群体中的应用潜力。例如，IL-27在不同类型的肝病中的作用可能会有所不同，因此需要针对不同的疾病背景进行个体化治疗。此外，IL-27在不同年龄、性别和种族群体中的表达水平也可能有所不同，因此需要进一步研究其在不同患者群体中的应用潜力。这些研究不仅有助于揭示IL-27在肝脏疾病中的作用机制，还能够为临床治疗提供更精准的策略。

综上所述，IL-27在肝脏疾病中的作用具有重要的治疗潜力。其在免疫调节和代谢改善方面的双重功能，使其成为一种具有多维特性的候选分子。然而，目前针对IL-27的治疗研究仍处于初步阶段，需要进一步研究其在不同肝病中的作用机制，以期开发更有效的治疗药物。同时，IL-27在肝脏中的表达和功能也受到多种因素的影响，需要进一步研究其作为血清生物标志物的潜力。这些研究不仅有助于揭示IL-27在肝脏疾病中的作用，还能够为临床治疗提供新的方向。