《Leukemia Research》：Differential impact of graft-versus-host disease on post-transplant outcomes of chronic myelomonocytic leukemia according to transplant procedures
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慢性髓系单核细胞白血病（CMML）患者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中急性（aGVHD）和慢性（cGVHD）移植物抗宿主病（GVHD）对预后的影响。研究发现MAC方案患者中限制性cGVHD显著改善生存率（HR=0.34, P=0.015）并降低复发率（HR=0.28, P=0.040），而RIC方案患者中Ⅰ-Ⅱ级aGVHD同样显示生存率提升（HR=0.39, P=0.005）和复发风险下降（HR=0.30, P=0.006）。提示GVHD类型及严重程度通过移植物抗白血病效应影响复发风险，且受 conditioning强度影响。
伊藤長宏|宫崎康|藤冈真知子|黑泽修平|永田康信|岛津裕孝|上田智明|内田直之|土岐典子|西田敏夫|浅田昇|田中正嗣|高田智|樱井雅敏|黑川峰男|吉光雅人|一野部達夫|敦田良子|立花隆良
日本长崎大学医院输血与细胞治疗科
摘要
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对慢性粒单核细胞白血病（CMML）具有治愈效果。我们进行了一项回顾性研究，以明确急性移植物抗宿主病（aGVHD）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD）对314名CMML患者复发的影响。研究发现，预处理强度与aGVHD（Pinteraction=0.181）和cGVHD（Pinteraction=0.256）的复发累积发生率（CIR）存在交互作用，而供体类型与GVHD之间未发现交互作用。在采用清髓性预处理方案的患者中，多变量分析显示aGVHD的发生与总体生存期（OS）无关。轻度cGVHD的发生与更好的OS相关（HR [95% CI], 0.34 [0.14-0.81]; P=0.015）；重度cGVHD的发生与更好的OS相关（HR, 0.44 [0.21-0.91]; P=0.026）和更低的CIR相关（HR, 0.28 [0.08-0.94]; P=0.040）。在采用减强度预处理方案的患者中，I-II级aGVHD的发生与更好的OS相关（HR, 0.39 [0.20-0.76]; P=0.005）和更低的CIR相关（HR, 0.30 [0.13-0.70]; P=0.006）。这些结果表明，GVHD的类型和严重程度在CMML患者中对抗复发的效果受到预处理强度的影响。
引言
慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种克隆性造血干细胞疾病，属于骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）范畴，其特征是外周血中单核细胞增生，骨髓中髓系细胞比例低于20% [1], [2], [3]。CMML是一种相对罕见的疾病，占所有MDS病例的不到10% [4], [5]。CMML的治疗选择包括支持性治疗、细胞减灭疗法、强化化疗和低甲基化药物 [6], [7], [8], [9]。最近的研究探讨了新型分子药物（如JAK1/2抑制剂、抗GM-CSF单克隆抗体、CD123导向的细胞毒素和法尼基转移酶抑制剂）在CMML患者中的疗效，这些药物有可能改变现有的治疗策略 [10], [11], [12]。然而，这些方法仍无法为CMML患者提供持久的缓解，总体缓解率仅为10-40%。
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一能够提供治愈效果的疗法，并具有移植物抗白血病（GVL）效应 [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]，5年总体生存率（OS）为30-40%。对于70岁及以下的患者，需要考虑是否启动allo-HSCT治疗 [20]。关于预处理强度，专家小组认为，由于CMML患者复发率较高，清髓性预处理（MAC）方案优于减强度预处理（RIC）方案 [21]。在实际临床应用中，随着allo-HSCT适应症扩展到老年CMML患者，使用RIC方案的机会也有所增加 [18], [19], [22]。此外，对于无法找到HLA匹配的相关供体（MRD）或无关骨髓/外周血干细胞供体（URD）的CMML患者，无关脐带血（U-CB）和HLA半相合相关供体（haplo-RD）的可用性显著提高 [19], [23]。
我们之前曾报道过1987年至2010年间接受allo-HSCT的CMML患者中移植物抗宿主病（GVHD）对移植后结果的影响 [16]；但该研究仅包括少数接受RIC方案治疗的患者（n=40）和接受U-CB移植的患者（n=10）。因此，在这项全国范围内的回顾性研究中，我们评估了急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（cGVHD）对接受allo-HSCT的CMML患者的影响，特别关注了移植程序（如预处理强度和供体类型）的作用。研究发现，不同移植程序下的GVHD对临床益处存在显著差异，并证明了GVHD相关GVL效应在CMML患者中的治疗作用。
数据收集与患者群体
患者临床数据由日本移植与细胞治疗学会和日本造血细胞移植数据中心通过“移植登记统一管理计划”（TRUMP）收集，具体方法如前文所述 [24], [25], [26]。原始数据集包括314名成年人：(i) 年龄在16岁及以上；(ii) 被诊断为新发 CMML；(iii) 在2002年1月1日至2020年12月31日期间接受了初次allo-HSCT。数据来源包括...
患者特征
患者特征见表1。预处理强度如下：174名患者接受了MAC方案（MAC组），140名患者接受了RIC方案（RIC组）。MAC组和RIC组接受allo-HSCT时的中位年龄分别为53岁（范围16-71岁）和60岁（范围26-75岁，P<0.001）。MAC组的造血细胞移植并发症指数较低（P=0.031），女性供体向男性供体的移植频率也较低...
讨论
本研究的主要目的是明确GVHD对移植后结果的积极影响。在所有患者中，观察到以下变化：(i) U-CB和haplo-RD的使用率增加（n=79, 25.2%；n=19, 6.1%）；(ii) RIC方案的使用率增加（n=140, 44.6%）。因此，本研究提供了关于当前移植实践变化的见解...
伦理批准声明
本研究获得了TRUMP委员会（批准编号8-43）和长崎大学医院伦理委员会的批准（批准编号23082114），研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。所有研究方法均符合日本文部科学省制定的《涉及人类受试者的医学和生物研究伦理指南》等相关规定。
作者贡献声明
西田敏夫：撰写、审稿与编辑、研究。浅田昇：撰写、审稿与编辑、研究。内田直之：撰写、审稿与编辑、研究。立花隆良：撰写、审稿与编辑、监督、研究。土岐典子：撰写、审稿与编辑、研究。田中正嗣：撰写、审稿与编辑、研究。高田智：撰写、审稿与编辑、研究。致谢
本研究部分得到了武田科学基金会、长崎县医学会、SGH基金会以及日本学术振兴会（KAKENHI）的科研资助（项目编号25K11648 [长崎；H.I.]）的支持。
作者感谢各研究机构中提供移植相关数据的医生和数据管理人员，感谢JSTCT数据管理委员会的所有成员，以及“成人...”
