超越氧化还原循环的持久性钯催化：通过双功能三嗪酯的机械化学酰基偶联实现芳基酮的合成

《Molecular Catalysis》：Persistent Palladium Catalysis Beyond Redox Cycling: Aryl Ketone Synthesis via Mechanochemical Acyl Coupling of Dual-Function Triazine Ester

机械化学活化钯催化三嗪酯与硼酸酯溶剂-free合成生物活性酮类化合物。摘要：通过行星球磨机制实现非氧化还原钯催化体系，利用三嗪酯双重活化效应（离去基团和配位作用）促进转金属化和C(acyl)-C(aryl)键形成，构建稳定六元环过渡态。该策略克服传统氧化还原体系局限，实现高官能团耐受性和绿色合成，成功制备抗癌药物前体萘基苯菲拉汀。

　　在现代有机合成领域，钯催化交叉偶联反应是构建碳-碳键最灵活且广泛应用的方法之一。这些反应不仅在合成复杂分子方面具有重要价值，而且因其高度的功能团耐受性和操作简便性而受到广泛青睐。然而，传统的钯催化体系通常依赖于钯（0）与钯（II）之间的氧化还原循环，这在一定程度上限制了其应用范围，同时也带来了诸多挑战，例如催化剂失活、对氧化条件的敏感性以及对特定功能团的依赖性。为了解决这些问题，研究者们不断探索新的催化策略，特别是在非氧化还原条件下实现高效的交叉偶联反应。

本文介绍了一种基于机械化学激活的钯催化交叉偶联方法，该方法能够在无溶剂条件下，通过三嗪酯和硼酸的反应高效合成酮类化合物。与传统方法不同，这一新策略采用的是持续的钯（II）催化体系，无需氧化性加成步骤。三嗪基团在此过程中同时扮演了活化离去基团和配位配体的角色，使得反应能够通过三嗪配位的钯（II）过渡态完成转金属化以及C（酰基）-C（芳基）键的形成。通过高分辨率电喷雾质谱（HR-ESI-MS）监测和密度泛函理论（DFT）计算，研究团队揭示了机械化学激活如何创造出独特的钯（II）中间体，这些中间体在溶液条件下是难以获得的。机械化学环境的低熵特性不仅有助于稳定关键的中间体，还能够克服传统氧化偶联方法中的一些限制，从而提高反应的效率和选择性。

在传统氧化还原催化体系中，反应通常经历三个步骤：氧化性加成、转金属化以及还原性消除。这一过程依赖于钯（0）催化剂与氧化性试剂的相互作用，以驱动反应进行。然而，这种模式也存在一定的缺陷，例如催化剂容易因聚集而失活，反应对空气中的氧化性条件敏感，且需要预先活化的偶联试剂。相比之下，非氧化还原催化体系通过在整个催化循环中保持钯（II）的氧化状态，表现出更高的稳定性，同时也可能拓宽功能团的适用范围。但这种策略也面临一个基本的热力学障碍——在传统体系中，氧化性加成通常提供有利的钯-碳键形成，而在非氧化还原体系中，这种驱动力缺失，使得反应难以进行。

近年来，机械化学合成技术的发展为解决这一问题提供了新的思路。机械化学反应条件能够通过限制分子的运动和降低熵损失，显著改变反应路径。这种低熵环境不仅能够稳定通常不稳定的中间体，还能够提高反应效率，使得一些在溶液中难以实现的反应路径变得可行。更重要的是，机械化学激活能够通过两种互补的机制——反应中间体的结构优化和能量传递路径的调控——来增强催化性能，从而展现出在不同偶联体系中的广泛应用前景。

三嗪基团因其氮含量高，具有多个配位位点，能够与过渡金属发生相互作用，同时还能活化相邻的功能团，使其更容易受到亲核试剂的攻击。这一特性使得三嗪基团成为一种理想的导向基团，能够引导钯催化反应的进行。在本研究中，团队利用这一特性，设计了一种基于三嗪酯的钯催化交叉偶联反应，使得反应能够在无氧化还原条件下顺利进行。通过系统的实验优化，团队发现三嗪酯与硼酸在机械化学条件下能够高效地发生交叉偶联，生成目标酮类化合物。这一反应路径不仅避免了传统氧化性加成步骤，还能够通过六元环过渡态完成C-C键的形成，从而实现高效的反应。

在实验过程中，研究团队采用了一种行星式球磨机，在2 mL的塑料研磨罐中，以30 Hz的频率进行30分钟的研磨，使用两个5 mm的不锈钢球。整个反应过程在室温下进行，避免了高温对反应的不利影响。通过系统的优化研究，团队发现反应条件对产物的产率和选择性具有重要影响，例如溶剂的种类、反应温度、球磨时间以及球磨速度等。在优化后的条件下，三嗪酯与硼酸的反应能够高效地生成目标产物，展现出良好的功能团耐受性和广泛的适用性。

此外，研究团队还探讨了该方法的合成潜力和应用前景。该方法不仅能够高效合成多种酮类化合物，还能够应用于具有挑战性的酰基交叉偶联反应。这一策略的成功实施，为非氧化还原钯催化体系在有机合成中的应用提供了新的思路，同时也为可持续合成方法的发展奠定了基础。通过减少溶剂的使用和避免氧化性试剂的引入，该方法在环保性和经济性方面具有显著优势。

综上所述，本文介绍了一种基于机械化学激活的钯催化交叉偶联方法，该方法能够在无溶剂、无氧化还原条件下高效合成酮类化合物。通过系统的实验优化和深入的机理研究，团队揭示了机械化学环境如何影响反应路径，以及三嗪基团在反应中的双重作用。这一方法不仅克服了传统氧化还原体系的诸多限制，还展现出良好的功能团耐受性和合成实用性，为未来的有机合成研究提供了新的方向。