反复给予合成大麻素AKB48可诱导雄性和雌性小鼠的血清素能神经适应性变化：行为学和免疫组化证据

《Neuropharmacology》：Repeated administration of the synthetic cannabinoid AKB48 induces serotonergic neuroadaptation in male and female mice: behavioural and immunohistochemical evidence

合成大麻素（AKB48）反复暴露导致小鼠 cerebellum 和 cortex 中 5-HT2A 受体和 SERT 的神经可塑性变化，表现为感觉门控、运动反应及致幻剂反应的增强，且雌性小鼠效应更显著。

　　近年来，合成大麻素（Synthetic Cannabinoids, SCBs）已成为新型精神活性物质（Novel Psychoactive Substances, NPS）中使用最广泛、最受欢迎的一类。这些化合物在非法药物市场中迅速崛起，不仅因其模仿天然大麻成分的特性而受到追捧，还因其在毒理学和药理学方面的复杂性而引发了广泛关注。随着SCBs的普及，越来越多的案例显示，它们与人体中毒和死亡事件密切相关。然而，这些化合物不仅影响大麻受体系统，还可能与非大麻类神经递质系统产生相互作用，特别是与血清素系统之间的高重叠现象。尽管已有研究揭示了SCBs对血清素功能的潜在影响，但其对血清素通路的长期作用仍不明确。

在这一背景下，科学家们开始关注SCBs对不同性别个体的影响差异。临床和预临床证据表明，男性和女性在SCBs引发的症状表现上存在显著的性别特异性差异。尽管男性在SCBs的使用和中毒事件中更为常见，但女性可能对某些特定效应更为敏感。因此，有必要深入研究SCBs对血清素系统的影响，特别是在不同性别中的表现，以期为性别特异性临床干预提供依据。此外，随着越来越多的年轻成年人使用SCBs，其对精神健康的影响也逐渐受到重视，尤其是在与幻觉药物的相互作用方面。

为了探索SCBs对血清素系统的影响，研究者采用了一系列行为学和免疫组织化学方法，评估了在小鼠的脑干和皮层中，重复给予AKB48后对血清素2A型受体（5-HT2A）和血清素转运体（SERT）的神经可塑性变化。研究发现，重复暴露于AKB48会导致视觉感觉运动、感觉门控和运动反应等行为学指标的变化，这些变化在男性和女性小鼠中表现出不同的持续时间。具体而言，这些变化在男性中更为持久，而在女性中则更为显著和快速。这一发现不仅揭示了SCBs对血清素系统的潜在影响，还提示了性别差异在药物反应中的重要性。

在行为学评估中，研究者特别关注了视觉对象反应（Visual object response）和视觉放置反应（Visual placing response）等指标。结果显示，对照组小鼠在接受300分钟观察期间，视觉对象反应没有明显变化，而给予2C-I和25I-NBOMe后，这两种化合物显著降低了视觉对象反应，无论性别如何。这表明，SCBs可能通过影响血清素系统来改变某些神经行为反应。此外，研究者还评估了感觉门控（prepulse inhibition）和“恍惚”状态（reaction time）等指标，以进一步探讨SCBs对神经系统的长期影响。

在神经可塑性的研究中，研究者发现，重复给予AKB48后，小鼠的脑干和皮层中血清素2A型受体和血清素转运体的表达发生了变化。这些变化不仅影响了神经元之间的信号传递，还可能改变了神经网络的结构和功能。值得注意的是，这些变化在女性小鼠中更为明显，而在男性小鼠中则表现出更长的持续时间。这提示了SCBs对不同性别个体的神经可塑性可能具有不同的影响机制。因此，有必要进一步探讨这些性别差异背后的生物学基础，以期为药物滥用的预防和治疗提供新的视角。

此外，研究者还考虑了SCBs与幻觉药物之间的相互作用。由于幻觉药物如2C-I和25I-NBOMe在激活血清素2A型受体方面具有高度的效用，它们可能与SCBs产生协同效应，进而影响神经系统的功能。这种协同效应可能解释了为何某些个体在使用SCBs后更容易出现精神症状，如幻觉、妄想和焦虑等。因此，研究者认为，SCBs和幻觉药物之间的相互作用可能是导致长期精神健康问题的重要因素。

研究者还强调了这一发现对公共健康和安全的潜在意义。随着SCBs的滥用现象日益严重，尤其是年轻成年人群体，其对精神健康的影响不容忽视。通过评估SCBs对血清素系统的长期影响，可以更好地理解其与精神疾病之间的潜在联系，并为制定有效的干预措施提供科学依据。此外，这一研究也为探索不同药物类别之间的共同脆弱性通路提供了新的思路，特别是在精神健康事件的发生机制方面。

为了验证这些假设，研究者进一步评估了给予2C-I和25I-NBOMe后小鼠的神经行为变化。这些化合物在激活血清素2A型受体方面具有高度的效用，因此可能与SCBs产生相似的神经可塑性变化。研究结果表明，给予这些化合物后，小鼠的视觉对象反应和视觉放置反应均有所下降，这提示了血清素系统的激活可能对这些行为学指标产生影响。此外，感觉门控和“恍惚”状态的变化也显示出类似的模式，进一步支持了SCBs与幻觉药物之间存在相互作用的观点。

值得注意的是，这一研究还涉及了不同性别个体在神经可塑性方面的差异。研究发现，女性小鼠在给予SCBs后，血清素系统的神经可塑性变化更为显著和快速，而男性小鼠则表现出更长的持续时间。这一现象可能与性别相关的神经生物学差异有关，例如激素水平、神经递质表达和神经网络结构等。因此，研究者认为，了解这些性别差异对于制定个性化的干预措施至关重要。

在实验方法上，研究者采用了严格的动物实验规范，确保所有实验操作符合伦理标准。所有实验动物均来自意大利费拉拉大学的集中预临床研究实验室，年龄为3至4个月，体重在30至35克之间。这些小鼠被分为实验组和对照组，分别接受不同的处理。实验组小鼠被重复给予AKB48，而对照组则接受安慰剂处理。所有实验动物均被维持在标准的环境条件下，包括12小时的光照周期、20至22摄氏度的温度和45至55%的湿度。此外，小鼠被提供自由获取的食物和水，以确保实验条件的稳定性和动物的健康状况。

在数据收集和分析过程中，研究者采用了多种方法，包括行为学测试和免疫组织化学分析。行为学测试主要评估小鼠的视觉对象反应、视觉放置反应、感觉门控和“恍惚”状态等指标。免疫组织化学分析则用于检测5-HT2A受体和SERT的表达水平。通过这些方法，研究者能够全面了解SCBs对血清素系统的长期影响，并进一步探讨其与性别差异之间的关系。

研究者还特别关注了这些发现的临床意义。由于SCBs的滥用可能导致严重的心理健康问题，特别是在年轻成年人群体中，因此有必要了解其对神经系统的长期影响，并探索可能的干预措施。此外，研究者认为，这些发现可能为制定性别特异性临床干预策略提供依据，特别是在处理与SCBs相关的中毒和精神健康事件时。

总的来说，这项研究为理解SCBs对血清素系统的影响提供了新的视角，并揭示了性别差异在药物反应中的重要性。通过结合行为学和免疫组织化学方法，研究者能够全面评估SCBs对神经系统的影响，并进一步探讨其与幻觉药物之间的相互作用。这些发现不仅对基础科学研究具有重要意义，还可能对公共健康政策和临床干预措施产生深远影响。