综述：自闭症谱系障碍的临床前模型：过去、现在与未来

《Neuroscience》：Preclinical models for autism spectrum disorder: past, present, and future

本文综述了自闭症谱系障碍（ASD）的多种预临床模型，包括啮齿类动物模型、线虫、果蝇、斑马鱼及脑器官oid等，分析了其模拟人类ASD病理特征的有效性及优缺点，为药物筛选和机制研究提供模型选择依据。

　　

作者：Shubham Dwivedi、Prabha Rajput、Ansab Akhtar、Sri Harshini Goli、Apurva Dusane

印度德哈拉丹UPES健康科学与技术学院药学科学系，邮编248007

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一组与儿童神经行为异常相关的神经发育障碍。尽管大量研究表明环境和遗传因素在ASD发病中起作用，但其病因和病理生理机制仍需进一步探索。为了揭示ASD的病理生理、遗传学及治疗方法，研究人员使用了多种临床前动物模型，其中啮齿类模型最为可靠。过去二十年里，出现了多种非啮齿类动物模型和体外模型，这些模型具有研究速度快、成本低且可靠性高的优势。然而，这些模型在模拟ASD的行为和分子特征方面仍存在不足。本文综述了有助于理解ASD表型和分子特征的临床前模型，分析了这些模型的可靠性及其优缺点，为研究人员提供了关于ASD临床前模型的参考，以帮助选择最合适的模型，提升ASD研究的转化价值。

引言

自闭症谱系障碍（ASD）表现为社交和沟通能力缺陷以及重复性行为异常，通常在儿童早期出现（Hodges等人，2020年）。全球ASD患病率显著上升，约为1%（Zeidan等人，2022年），且男性患病率是女性的四倍（Tubío-Fungueiri?o等人，2021年）。ASD的成因尚不明确，但涉及复杂的遗传途径（Sauer等人，2021年）和环境因素（Karimi等人，2017年），这些因素可能干扰神经元交流和大脑发育（Donovan和Basson，2017年）。某些因素可能导致三岁以下儿童出现类似ASD的症状。图1展示了ASD的风险因素和症状（见图2和表1）。 现有治疗方法主要只能缓解症状。由于缺乏合适的ASD临床前模型，ASD药物研发的失败率很高，因为难以在单一动物模型中完全模拟所有相关行为特征。环境毒素或化学物质诱导的模型可在一定程度上模拟ASD，而基因改造动物有助于研究遗传原因和生物标志物，但筛选成本较高。因此，环境/化学毒性动物模型和细胞培养可能是初步和高通量筛选的首选方法。选择合适的模型对于回答研究问题和得出结论至关重要。本文详细介绍了用于研究ASD的各种临床前模型及其在药物筛选中的可靠性。

模型开发合理性

一个可靠的临床前模型应具备以下特点：（1）表面有效性，即与人类症状相似；（2）结构有效性，即与疾病机制相似；（3）预测有效性，即能反映人类疾病的治疗反应（Castro等人，2017年）。啮齿类动物因其基因、生物途径、神经递质系统及行为与人类相似而常被选用（Guo等人）。

啮齿类模型

啮齿类模型在ASD研究的多个方面发挥了重要作用。作为适应性强的生物系统，它们有助于研究复杂的疾病机制、分子级联反应和治疗靶点。此外，啮齿类动物明确的微电路结构有助于从形态学、生理学和行为学角度阐明ASD特征，特别是在基因改造动物中。例如：

秀丽隐杆线虫（C. elegans）

由于寿命短、易于操作、透明度高且神经元网络清晰，秀丽隐杆线虫被认为是研究神经系统疾病（包括ASD）的理想模型（Schmeisser和Parker，2018年）。研究表明，表达神经连接蛋白缺陷突变的线虫会出现感觉处理缺陷和脑部压力等ASD相关症状，这些症状也可能由汞引起的氧化损伤导致（Netto等人）。

黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）

黑腹果蝇具有与秀丽隐杆线虫相似的神经系统特征，如神经元数量较少且易于遗传操作，使其成为研究脑部疾病的理想模型。黑腹果蝇的寿命也较短（几周至几个月），有助于更好地理解ASD等神经发育障碍。

斑马鱼模型

斑马鱼作为一种临床前模型具有显著优势，如高繁殖率、透明胚胎和快速发育，可实时监测疾病进展（Prakash等人，2025年；Ijaz和Hoffman，2016年）。在社会神经生物学研究中，斑马鱼有效连接了体外和体内模型（H. Li等人，2025年；Stewart等人，2014c）。斑马鱼幼体表现出独特的感觉运动行为。

体外和离体模型

目前关于人类神经发育障碍（如ASD）的分子机制的知识主要来自异种系统和遗传动物模型，尤其是啮齿类模型（Duan等人，2025年）。然而，人类与啮齿类动物在生理学上存在差异，限制了这些模型对人类疾病病理生理的完整模拟。例如，人类星形胶质细胞体积是人类星形胶质细胞的三倍。

非人类灵长类模型

虽然啮齿类模型大大提升了我们对ASD病理生理的理解，但在模拟复杂的社会认知、大脑结构和人类发育时间线方面存在局限。为弥补这一不足，近期研究引入了大型动物模型，包括基因改造的非人类灵长类动物和犬类，这些模型在系统发育和行为学方面更为接近人类（Hodges等人，2020年），以及转基因猕猴（Macaca fascicularis）。

脑类器官模型

干细胞生物学的进步催生了脑类器官，这是一种由人类多能干细胞（hPSCs）衍生的三维自组织模型，能够再现早期人类神经发育的关键过程，为研究ASD提供了独特平台。

<未引用参考文献>

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Shubham Dwivedi：撰写综述与编辑、初稿撰写、验证、数据分析、概念构建。 Prabha Rajput：初稿撰写、数据分析。 Ansab Akhtar：综述与编辑、数据分析、形式分析。 Sri Harshini Goli：初稿撰写、数据分析。 Apurva Dusane：初稿撰写、数据分析。