重印内容：加勒比海地区以北首次发现开曼共济失调病例：一名20岁的因纽特男性，其ATCAY基因存在纯合缺失

《Parkinsonism & Related Disorders》：Reprint of : First case of Cayman ataxia far north of the Caribbean: A 20-year-old Inuit male with homozygous deletion in ATCAY gene

本研究报道了北美北极圈地区首个Cayman共济失调病例，通过染色体微阵列分析（CMA）鉴定出ATCAY基因缺失，证实其致病机制，并强调CMA在结合智力障碍的神经发育障碍诊断中的重要性。

　　Cayman ataxia是一种罕见的遗传性神经发育障碍，首次于1978年在开曼群岛被描述。这种疾病属于常染色体隐性遗传模式，意味着患者需要从父母双方继承两个突变的基因拷贝才会表现出病症。其主要临床特征包括心理运动发育迟缓、小脑功能障碍以及显著的小脑发育不全。小脑是大脑中负责协调运动和维持身体平衡的重要部分，因此小脑发育不全会导致运动协调能力受损，表现为步态不稳、言语不清、眼球运动异常等。此外，患者通常还伴有智力障碍、眼肌麻痹和眼球运动障碍等表现。

尽管Cayman ataxia最初是在开曼群岛被发现，但近年来在其他地区也发现了孤立病例。例如，在巴基斯坦的近亲家庭中，以及伊朗的某些家族中均有报道。这些发现表明，尽管该病在开曼群岛最为常见，但其遗传机制可能具有一定的普遍性，且在某些特定人群中可能由于基因突变的集中（即“奠基者效应”）而更易发生。然而，直到最近，Cayman ataxia在美洲大陆的非加勒比地区仍未有明确的病例记录。本文描述了一名20岁的因纽特男性患者，他来自加拿大北极圈以北的一个偏远的原住民社区，是该病在美洲大陆上的首例报道，也是全球第三例非开曼群岛的病例。

该患者出生于一个有近亲结婚史的因纽特家庭，他的父母均健康，且家族中没有已知的神经系统疾病史。从出生起，他就表现出肌张力低下，这通常是一种神经系统发育异常的早期迹象。随着语言能力的发展，他出现了构音障碍，即说话时发音不清或不流畅。当他开始行走时，出现了共济失调步态，即行走时步态不稳，容易摔倒。此外，他还表现出智力发育迟缓、斜视、眼动障碍以及动作不协调等特征。值得注意的是，这些症状在患者的一生中并未出现进行性恶化，即病情相对稳定，没有进一步恶化的情况。

神经系统检查结果显示，患者存在眼动障碍、斜视以及水平性眼震，但这些眼球运动在正常范围内仍能完成。在进行手指-鼻测试时，他表现出意向性震颤和动作失调，这进一步支持了小脑功能障碍的诊断。此外，他在进行脚跟-脚趾测试时也出现了双侧动作失调，尽管这一测试未在视频中展示。患者无法独立行走，即使采用宽基底的站立姿势，仍无法避免跌倒。他还有构音障碍的表现，但腱反射正常，肌力测试也未发现异常，且没有痉挛或感觉功能障碍。患者的家属表示，他并未出现明显的认知能力下降。

为了进一步明确诊断，进行了脑部磁共振成像（MRI）检查，结果显示小脑发育不全，这与之前Cayman ataxia的病例报告一致。随后，进行了染色体微阵列分析（CMA），结果显示在染色体19上存在一个同源性的病理性缺失区域，覆盖了ATCAY基因的第1到第7个外显子。ATCAY基因编码的蛋白质称为Caytaxin，它主要在中枢神经系统中表达，被认为在小脑成熟和神经传导过程中起着关键作用。该基因的缺失可能导致Caytaxin蛋白功能丧失，从而引发一系列神经系统症状。

ATCAY基因的突变在Cayman ataxia的诊断中具有重要意义。在开曼群岛，研究已经确定了两个常见的奠基者突变：c.903C>G（导致Ser301Arg氨基酸替换）和c.965+3G>T（导致剪接位点突变）。这些突变在该地区人群中具有较高的携带率，估计约为18%。然而，在其他地区，如巴基斯坦和伊朗，发现的突变类型有所不同。例如，在2018年的一项研究中，巴基斯坦的一个近亲家庭中发现了一个新的同源性移码突变，即c.599_605del（导致Pro200Profs*20），该突变被认为会导致Caytaxin蛋白功能丧失。而在2023年的一项研究中，伊朗的一个21个月大的患者中发现了另一个移码突变，即c.883_884del（导致Lys295AspfsTer52），同样通过全外显子组测序方法被发现。

这些研究提示，尽管Cayman ataxia最初被认为主要与开曼群岛的特定基因突变有关，但其遗传机制可能在不同人群中存在一定的多样性。因此，在诊断过程中，需要考虑多种可能的突变类型，并结合临床表现和影像学检查结果进行综合判断。此外，染色体微阵列分析（CMA）在某些情况下可能比基于测序的方法更具优势，特别是在存在智力障碍的情况下，CMA能够检测到染色体结构变异，而这些变异可能在常规测序中被忽略。

诊断常染色体隐性遗传性共济失调是一项复杂的任务，因为这类疾病具有广泛的遗传异质性。目前已知的致病基因超过50个，而许多代谢性疾病也可能导致继发性共济失调。因此，诊断流程通常包括排除获得性病因、详细的神经系统检查、脑部影像学评估、神经传导研究以评估周围神经病变、代谢筛查以及基因检测。基因检测通常从检测frataxin基因的扩增（如弗里德赖希共济失调）和重复扩增基因组区域开始，然后进行靶向下一代测序（NGS）或全外显子组测序。根据现有研究，NGS在常染色体隐性共济失调的诊断中平均具有62.5%的诊断率，但这一比例可能因具体病例的遗传背景而有所不同。

在本文描述的病例中，由于患者存在智力障碍，染色体微阵列分析被优先采用，最终成功地发现了与ATCAY基因相关的同源性缺失。这一发现不仅为患者的临床表现提供了合理的解释，也表明在某些特定情况下，CMA可能成为一种高产的初步检测方法。因此，对于存在智力障碍和神经系统发育异常的患者，CMA应被视为一种重要的诊断工具，尤其是在考虑常染色体隐性遗传病时。

Cayman ataxia的诊断通常依赖于临床表现、影像学检查和基因检测。在本病例中，MRI显示的小脑发育不全和CMA检测到的ATCAY基因缺失共同支持了诊断。此外，患者的临床表现，包括发育迟缓、斜视、共济失调和小脑发育不全，与之前报道的Cayman ataxia病例高度一致。这些症状的组合为医生提供了重要的线索，帮助他们确定可能的遗传病因。

值得注意的是，尽管Cayman ataxia在开曼群岛最为常见，但其在其他地区的出现表明，该病的遗传机制可能具有一定的普遍性。在巴基斯坦和伊朗的孤立病例中，发现的突变类型不同，这可能与不同人群的基因组背景有关。因此，在诊断过程中，不能仅依赖于已知的突变类型，而应考虑多种可能的遗传变异，并结合详细的临床评估。

此外，Cayman ataxia的遗传背景也提醒我们，某些遗传病可能在特定人群中由于近亲结婚和地理隔离而更容易发生。例如，该患者所在的因纽特社区可能由于长期的地理隔离和近亲繁殖，导致某些基因突变的集中。这种现象被称为“奠基者效应”，即某一特定基因突变在某个群体中因历史原因而频繁出现，从而增加了该病在该群体中的发病率。因此，在这些人群中，早期诊断和遗传咨询对于预防和管理该病至关重要。

对于Cayman ataxia的患者来说，及时的诊断和干预可以显著改善其生活质量。然而，由于该病的罕见性和复杂的遗传机制，许多患者可能在很长一段时间内未能得到准确的诊断。因此，提高对该病的认识，尤其是在原住民社区和近亲繁殖较为普遍的地区，对于早期识别和干预具有重要意义。同时，随着基因检测技术的进步，尤其是CMA和NGS的应用，越来越多的罕见遗传病得以被发现和诊断，这为临床实践提供了新的工具和方法。

在本文的案例中，CMA的使用不仅帮助确定了ATCAY基因的缺失，还为该病在美洲大陆的非加勒比地区的首次报道提供了重要证据。这一发现对于理解Cayman ataxia的遗传分布和多样性具有重要意义。同时，它也强调了在遗传病诊断中，结合多种检测手段的重要性，特别是在存在智力障碍和神经系统发育异常的情况下。

总的来说，Cayman ataxia是一种罕见但具有重要临床意义的遗传性神经发育障碍。其临床特征包括小脑发育不全、共济失调、构音障碍、斜视和智力障碍等。诊断过程需要综合运用影像学检查、基因检测和详细的神经系统评估。在某些情况下，如存在智力障碍时，CMA可能成为一种高产的初步检测方法。此外，该病的遗传机制可能在不同人群中存在一定的多样性，因此在诊断和研究中需要保持开放的思路。对于受影响的家庭和社区，早期诊断和遗传咨询不仅有助于明确病因，还能为患者提供适当的治疗和支持，提高其生活质量。