综述：内质网应激在脂肪肝疾病和癌症研究中的前沿地位

《Pharmacological Reviews》：Endoplasmic reticulum stress at the forefront of fatty liver diseases and cancer

代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）的核心机制涉及内质网应激（ER stress）及 unfolded protein response（UPR）调控，其中IRE1、ATF6和PERK通过不同途径协调蛋白 folding、脂质代谢及炎症反应。动物模型如 MUP-uPA小鼠和 fructose饮食模型揭示了ER stress在MASH进展及HCC发生中的作用，而GLP-1受体激动剂（如semaglutide）、FXR激动剂（如obeticholic acid）及甲状腺激素类似物（如resmetirom）通过抑制ER stress相关通路和改善代谢参数，显示出治疗潜力。

　　肝细胞内的内质网（ER）是一个动态的膜结构，占据肝细胞中近一半的膜成分，并作为蛋白质折叠和脂质生物合成的核心枢纽。鉴于肝脏在蛋白质生产和分泌、脂质处理以及外源性物质代谢中的关键作用，肝细胞内质网稳态对全身代谢控制和健康至关重要。代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MASLD）影响着全球近30%的人群，与肝内质网应激密切相关。越来越多的证据表明，未折叠蛋白反应（UPR）是调节蛋白质稳态和代谢应激的关键机制，从而影响疾病从简单的脂肪变性到炎症驱动的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展。更近期的研究还表明，内质网应激也与MASH相关的肝细胞癌（HCC）发展有关，HCC是常见的一种原发性肝癌。

本文旨在全面概述内质网应激和UPR在肝细胞中的动态作用，特别是从与MASH相关肝细胞癌的动物模型中获得的机制性见解。同时，我们还总结了当前依赖于肝内质网应激的MASLD动物模型，并讨论了针对MASLD治疗的候选药物，其作用机制涉及内质网应激和UPR。通过这些研究，我们可以更好地理解内质网应激如何促进MASLD的病理发展，并探索其在相关疾病治疗中的潜在应用。

内质网应激是触发细胞应激反应和促进细胞损伤的关键因素。当细胞面临多种代谢应激，如营养过剩、脂毒性以及氧化应激时，内质网应激被激活。这些应激信号通过内质网膜上的应激传感器传递，进而影响细胞的代谢功能和稳态。MASLD的临床表现显示，肝细胞内质网应激与疾病进展密切相关，尤其是MASH和MASH相关HCC的发展。内质网应激不仅影响细胞内的蛋白质合成和折叠能力，还可能通过激活细胞凋亡通路和炎症反应，导致组织损伤和病理改变。

在MASLD的发展过程中，肝细胞的内质网应激表现形式多样。一些研究显示，内质网应激在早期MASLD阶段并不显著，但在疾病进展到MASH阶段时，其水平明显升高。这一现象表明，内质网应激可能是MASLD从脂肪变性向肝炎发展的关键节点。此外，内质网应激与肝脏纤维化和炎症密切相关，这些病理特征是MASH向HCC发展的风险因素。在临床和实验研究中，内质网应激被发现能够通过多种机制促进肝脏损伤，包括增加炎症因子的产生、诱导细胞凋亡以及影响脂质代谢过程。

为了更深入地研究内质网应激在MASLD中的作用，科学家们开发了多种动物模型，如高脂饮食诱导的脂肪肝模型、MUP-uPA模型以及富含果糖的饮食模型。这些模型不仅能够模拟MASLD的病理特征，还能揭示内质网应激在疾病发展中的分子机制。例如，MUP-uPA模型通过在肝细胞中过表达urokinase plasminogen activator（uPA），模拟了MASLD的病理过程，展示了内质网应激如何影响肝脏的代谢功能和应激反应。此外，果糖诱导的内质网应激模型揭示了果糖摄入如何影响肝脏的脂质代谢和炎症反应。

当前针对MASLD的治疗策略主要集中在体重管理、改善代谢功能以及抑制内质网应激相关信号通路。体重管理是预防MASLD进展的重要措施，通过饮食控制和运动，可以有效减少肝脏脂肪积累。此外，一些药物，如甲状腺激素受体β（TRβ）激动剂、GLP-1受体激动剂以及PPAR激动剂，已被用于MASLD的治疗。这些药物能够通过不同的机制调节肝脏代谢，如增强能量消耗、改善胰岛素敏感性和减少内质网应激。

在这些治疗策略中，针对内质网应激的药物开发成为热点。例如，某些药物能够通过抑制内质网应激信号通路，减少肝脏炎症和纤维化。此外，一些药物通过调节内质网应激的应答机制，如促进蛋白质折叠和减少细胞凋亡，来改善MASLD患者的肝脏功能。然而，这些药物在临床试验中仍面临诸多挑战，包括药物安全性、有效性以及对不同阶段MASLD的适应性。

总之，内质网应激在MASLD的发展和进展中起着关键作用。通过深入研究内质网应激的分子机制和其在MASLD中的作用，可以为相关疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。同时，开发针对内质网应激的药物，结合体重管理和代谢调节，可能成为未来MASLD治疗的重要方向。