青少年时期的压力会以不同的方式调节雄性Wistar大鼠在首次接触安非他明时的情感、心理运动及神经反应

《Pharmacology Biochemistry and Behavior》：Adolescent stress differentially modulates the affective, psychomotor, and neural responses to a first amphetamine exposure in male Wistar rats

研究慢性不预测性压力（CUS）对青少年期大鼠单次安非他明（AMPH）神经行为影响的机制，发现CUS通过交叉耐受效应抑制AMPH的焦虑样行为，同时通过交叉敏感效应增强其奖赏反应（如50-kHz超声 vocalizations），神经层面表现为前额叶皮层BDNF/TrkB等基因交叉耐受，而腹侧纹状体P250gap/Creb等基因交叉敏感，揭示早期压力可能通过双重调控影响药物成瘾风险。

　　早期生活逆境（ELA）被认为是物质使用障碍（SUD）的重要风险因素。在这一背景下，本研究探讨了青少年时期持续性不可预测压力（CUS）如何影响大鼠在开放场实验中对单次安非他命（AMPH）剂量的神经行为反应，包括情绪和运动行为的变化。研究结果表明，CUS不仅改变了动物的基础行为模式，还显著影响了AMPH引起的神经行为反应，呈现出交叉耐受性和交叉敏化的双重效应。这种复杂的神经行为反应机制可能解释了为什么某些个体在经历早期逆境后更容易发展成药物依赖。

在神经行为层面，CUS单独作用时，会导致大鼠在开放场实验中表现出更高的活动性，同时减少平直的超声波发声（USVs）。这表明，CUS可能对大鼠的情绪状态产生一定的抑制作用。然而，当CUS与AMPH共同作用时，其对运动行为的影响却表现出显著的交叉耐受性，即AMPH诱导的活动性增加被CUS所削弱。这提示我们，CUS可能通过某种机制降低了AMPH带来的焦虑反应，从而减少了对药物的负面体验。另一方面，CUS显著增强了AMPH引起的食欲性50-kHz超声波发声，表明它可能通过增强药物带来的愉悦感，提高了药物的吸引力。这种交叉敏化效应可能使得早期药物体验更加积极，从而增加了药物依赖的风险。

在神经机制方面，AMPH的使用导致了某些基因表达的变化，例如促肾上腺皮质激素释放因子（Crf）相关基因和N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA）的2B亚基（Nr2b）在特定脑区的表达水平上升。这表明，AMPH可能通过激活这些基因的表达，影响了神经可塑性，从而改变了药物对大脑的影响。CUS则对这些基因表达产生了不同的影响，例如在中脑边缘系统（mPFC）中上调了脑源性神经营养因子（Bdnf）的表达，而在伏隔核（NAc）中上调了actin相关蛋白2（Arp2）的表达。此外，CUS还导致了Bdnf、TrkB和Cofilin-1在mPFC中的表达增强，而P250gap、Creb和Dnmt3a在NAc中的表达则被增强。这种基因表达的变化可能反映了CUS对大脑不同区域的调节作用，从而影响了药物的神经反应。

研究结果还表明，CUS与AMPH之间的交叉耐受性和交叉敏化效应可能共同作用，使得药物对大脑的影响更加复杂。例如，CUS可能通过抑制某些神经反应，使得药物带来的焦虑感降低，从而减少了对药物的负面体验；同时，它也可能通过增强某些神经反应，使得药物带来的愉悦感增加，从而提高了药物的吸引力。这种双重作用可能解释了为什么经历早期逆境的个体更容易发展成药物依赖，即使他们在第一次接触药物时没有表现出强烈的负面反应。

此外，研究还指出，AMPH诱导的50-kHz超声波发声与运动行为的变化并不完全相关。这表明，AMPH对大脑的影响可能涉及多个不同的神经机制，其中一些机制与愉悦感相关，而另一些则与焦虑或活动性相关。因此，在评估药物对个体的影响时，不能仅仅依赖于运动行为的变化，还需要考虑其他神经行为指标，如超声波发声的变化。

本研究的发现对理解药物依赖的形成机制具有重要意义。首先，它揭示了早期逆境如何通过改变大脑的神经可塑性，影响个体对药物的反应。其次，它表明，CUS可能通过不同的神经机制，既降低了药物带来的焦虑感，又增强了药物带来的愉悦感，从而增加了药物依赖的风险。最后，它强调了在研究药物依赖时，需要综合考虑神经行为和基因表达的变化，以更全面地理解药物对大脑的影响。

在实际应用中，这些发现可能对预防和干预药物依赖具有指导意义。例如，针对经历早期逆境的个体，可以采取一些措施来增强其对药物的负面体验，或者减少其对药物的愉悦感，从而降低药物依赖的风险。此外，研究还指出，药物依赖的形成可能不仅仅依赖于单一的神经机制，而是多个机制的共同作用。因此，在制定干预策略时，需要综合考虑这些机制，并采取多方面的措施。

本研究还强调了在研究药物依赖时，使用动物模型的重要性。通过观察大鼠在不同条件下的神经行为反应，可以更好地理解药物对大脑的影响，以及早期逆境如何改变这种影响。同时，研究也指出，需要进一步探讨这些神经行为变化的具体机制，例如基因表达的变化如何影响神经可塑性，以及这些变化如何与药物依赖的形成相关联。

总的来说，本研究通过分析CUS和AMPH对大鼠神经行为和基因表达的影响，揭示了早期逆境如何通过复杂的神经机制影响药物依赖的风险。这些发现不仅有助于理解药物依赖的形成过程，还可能为未来的干预措施提供理论依据。未来的研究可以进一步探讨这些神经机制的具体作用，以及如何通过调节这些机制来预防药物依赖的发生。