布飞 decoction（Bu-fei Decoction）通过调节 C1qbp-cGAS-STING 信号通路，改善幼稚 CD4+ T 细胞的衰老，并减轻与年龄相关的慢性阻塞性肺疾病（COPD）

《Phytomedicine》：Bu-fei Decoction Ameliorates Na?ve CD4+ T Cell Senescence and Attenuates Age-related COPD by Regulating the C1qbp-cGAS-STING Signaling Pathway

补肺汤通过抑制cGAS-STING通路及C1qbp依赖机制减轻老年COPD患者CD4+ naive T细胞衰老，改善肺功能并抑制炎症，其活性成分包括Formononetin等。

　　本研究聚焦于慢性阻塞性肺疾病（COPD）这一全球范围内影响广泛的呼吸系统疾病，尤其是与年龄相关的COPD的发病机制和治疗策略。COPD是一种以持续性气流受限为特征的异质性疾病，其发生通常与长期暴露于有害气体和颗粒物有关，如吸烟。随着全球人口老龄化趋势的加剧，年龄因素在COPD的发病和进展中扮演着越来越重要的角色。在老年患者中，免疫系统的功能逐渐衰退，这种现象被称为免疫衰老，它不仅影响机体对感染的防御能力，还可能加速慢性炎症和组织损伤的过程，从而加重COPD的病情。因此，探索如何通过调节免疫系统，特别是T细胞的功能，来干预年龄相关的COPD，成为当前研究的重要方向。

研究团队在本项工作中引入了Bu-fei汤（BFD），这是一种源自《永雷金方》的传统中药复方，已被广泛用于治疗老年COPD患者，尤其是在缓解咳嗽、喘息、呼吸困难和体弱等症状方面表现出显著的临床效果。然而，尽管BFD在临床上的应用历史悠久，其具体作用机制仍不明确，尤其是在调节cGAS-STING通路方面。cGAS-STING通路是细胞内识别病原体相关DNA的关键机制之一，其激活会导致炎症因子的释放和细胞衰老，这些过程在年龄相关的COPD中被观察到有显著的增强。因此，本研究旨在探讨BFD如何通过影响这一通路来改善老年COPD患者的病情，并揭示其潜在的分子机制。

为了系统评估BFD的治疗效果及其作用机制，研究采用了多种实验方法。首先，通过流式细胞术和实时定量PCR（RT-qPCR）分析了老年COPD患者和健康对照组外周血中CD4+幼稚T细胞的表型和转录特征。CD4+幼稚T细胞是免疫系统中重要的效应细胞，其数量和功能的下降与COPD的严重程度密切相关。研究发现，老年COPD患者的CD4+幼稚T细胞数量显著减少，同时伴随着cGAS-STING通路的异常激活和细胞衰老标志物的上调。这些结果表明，cGAS-STING通路的异常可能在老年COPD的免疫失衡中起到关键作用。

为了进一步验证这些发现，研究团队构建了年轻和老年COPD小鼠模型，使用烟草烟雾提取物和脂多糖（LPS）诱导肺部炎症和组织损伤。这些模型能够模拟人类COPD的病理特征，包括气道炎症、肺泡破坏和免疫功能异常。通过比较年轻和老年小鼠的免疫表型，研究发现，随着年龄的增长，CD4+幼稚T细胞的数量和活性显著下降，而cGAS-STING通路的激活水平则明显升高。这提示年龄相关的免疫变化可能通过cGAS-STING通路的异常激活，导致T细胞功能障碍，从而促进COPD的进展。

此外，为了深入研究BFD对cGAS-STING通路的具体影响，研究还使用了C1qbp敲低的Jurkat T细胞进行体外实验。C1qbp（补体C1q结合蛋白）是一种高度保守的细胞内蛋白，参与免疫细胞的发育、功能和代谢调节。近年来的研究表明，C1qbp能够通过与cGAS的核苷酸转移酶（NTase）结构域直接相互作用，抑制其酶活性，从而在DNA病毒感染的巨噬细胞中发挥抗炎作用。然而，C1qbp在COPD中的具体作用仍不清楚。通过敲除C1qbp，研究团队发现，cGAS-STING通路的激活水平显著升高，同时细胞衰老标志物也明显上调。这表明C1qbp在维持cGAS-STING通路的稳态中具有重要作用。

基于这些发现，研究团队进一步评估了BFD对老年COPD小鼠模型的影响。结果显示，BFD能够显著改善肺功能，减少肺部炎症反应，并恢复CD4+幼稚T细胞的数量和活性。同时，BFD还能够有效抑制cGAS-STING通路的激活，降低细胞衰老的水平。这些结果表明，BFD可能通过调节C1qbp-cGAS-STING轴来发挥其治疗作用。为了验证这一假设，研究还通过网络药理学和分子对接技术预测了BFD中可能的生物活性成分，这些成分包括黄酮类化合物如formononetin、β-谷甾醇和槲皮素等。这些化合物被发现可能通过与C1qbp相互作用，从而抑制cGAS-STING通路的激活，进而减轻COPD的炎症和组织损伤。

研究的结论指出，BFD通过抑制cGAS-STING通路的异常激活，减轻CD4+幼稚T细胞的衰老，并改善老年COPD的免疫功能，从而延缓疾病的进展。这一发现不仅为BFD在老年COPD中的临床应用提供了理论支持，还揭示了传统中药在调节免疫衰老和慢性炎症中的潜在作用。此外，研究还强调了C1qbp在维持免疫稳态中的重要性，表明其在COPD等年龄相关疾病的发病机制中可能发挥关键作用。

在研究过程中，研究团队遵循了严格的伦理规范。所有参与研究的患者均来自北京中医药大学东直门医院，并获得了伦理委员会的批准。此外，所有实验均符合实验动物伦理委员会的要求，确保了研究的科学性和伦理性。研究还获得了患者的知情同意，以确保其在研究过程中的权利和隐私得到充分尊重。

本研究的贡献不仅在于揭示了BFD对老年COPD的治疗机制，还在于提供了新的视角来理解免疫衰老与慢性炎症之间的关系。通过结合传统中药的临床应用与现代分子生物学技术，研究团队为探索新型治疗策略奠定了基础。此外，研究还为未来开发针对cGAS-STING通路的药物提供了潜在的靶点和分子基础，特别是在年龄相关疾病的治疗中。

总体而言，这项研究通过多学科交叉的方法，深入探讨了BFD在调节cGAS-STING通路和免疫衰老中的作用。其结果不仅有助于理解老年COPD的发病机制，还为传统中药在现代医学中的应用提供了新的科学依据。未来的研究可以进一步验证这些生物活性成分在人体中的作用，并探索其在其他年龄相关疾病中的治疗潜力。此外，研究团队还可以结合临床试验，评估BFD在老年COPD患者中的实际疗效，从而为临床治疗提供更全面的指导。