纤溶酶原激活物抑制剂-1在非小细胞肺癌中对抗PD-1免疫治疗的耐受性中起中介作用 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Plasminogen Activator Inhibitor-1 Mediates Tolerance to Anti-PD-1 Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Open Access

本研究发现PAI-1通过促进上皮-间质转化（EMT）和改变肿瘤微环境（TME）介导免疫检查点抑制剂（ICIs）耐受，联合抗PD-1抗体与PAI-1抑制剂TM5614可逆转肿瘤免疫抑制并抑制肿瘤生长。

　　

摘要

免疫检查点抑制剂（ICIs）改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，但由于在ICI治疗期间肿瘤内仍存在耐药的癌细胞，治愈率仍然较低。我们之前报道过，纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）参与了表皮生长因子受体突变型NSCLC对奥西美替尼（osimertinib）的耐药性的形成。本研究旨在探讨PAI-1在ICI耐药性中的作用，以及PAI-1是否可以作为克服这种耐药性的治疗靶点。在使用Lewis肺癌细胞或KLN205细胞的小鼠皮下肿瘤模型中，经过抗程序性死亡-1（aPD-1）抗体治疗7天后仍存活在肿瘤中的癌细胞被定义为aPD-1抗体耐药的持久细胞（aPD-1-TPs）。与对照细胞相比，aPD-1-TPs中的PAI-1和间充质基因表达水平更高。免疫组化分析显示，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的数量更多，癌细胞中程序性死亡配体1（PD-L1）的表达增强，且血管生成程度更高。相反，aPD-1抗体耐药的肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量较少。将aPD-1抗体与PAI-1抑制剂TM5614联合使用可降低间充质基因表达、PD-L1表达、TAM数量和血管生成，并增加耐药的肿瘤中的TIL数量，从而延缓肿瘤生长。总之，本研究表明PAI-1通过上皮-间充质转化和改变肿瘤微环境促进了aPD-1-TPs的存活。aPD-1抗体与TM5614的联合治疗可能成为NSCLC的一种新治疗策略。