同时抑制KRASG12D和HSP90的双重抑制剂对KRASG12D抑制剂耐药性具有疗效 现已可购买

《Molecular Cancer Therapeutics》：Dual Inhibitors of KRASG12D and HSP90 Are Effective against KRASG12D Inhibitor Resistance Available to Purchase

KRAS G12D是多种癌症的驱动突变，现有抑制剂易耐药。本研究发现KRAS G12D-HSP90双抑制剂在耐药模型中显著抑制下游AKT/ERK通路，优于单药MRTX1133。

　　

摘要

KRAS^G12D是多种癌症中常见的致癌驱动突变，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。KRAS^G12D抑制剂最近已进入临床试验阶段，但可能会面临与KRAS^G12C抑制剂类似的固有或获得性药物耐药性，例如受体酪氨酸激酶的激活、KRAS的独立性以及RAS–MAPK信号通路的重新激活。本研究探讨了同时针对KRAS^G12D和蛋白质伴侣HSP90的双功能小分子抑制剂在KRAS^G12D突变癌细胞系和患者来源的类器官中的效果。我们的研究发现，临床阶段的KRAS^G12D抑制剂MRTX1133的效果存在差异，在某些细胞系和类器官模型中观察到了明显的耐药性。相比之下，KRAS^G12D–HSP90双抑制剂在诱导细胞凋亡、降低细胞活力以及抑制关键下游信号通路（如AKT和ERK1/2）方面表现出更优的效果，尤其是在对MRTX1133耐药的模型中。选择同时靶向HSP90（其在癌细胞中优先被激活）和KRAS^G12D的理由在于，抑制HSP90可以破坏对癌细胞生存至关重要的底物蛋白，而这些底物蛋白也与KRAS抑制剂的耐药性有关。这种双抑制剂方法为对抗KRAS^G12D突变癌症的新发和获得性药物耐药性提供了一种有前景的新策略，并可能通过解决导致癌细胞对传统抑制剂产生耐药性的复杂分子机制来改善临床结果。