松果体褪黑素通过色氨酸/AhR/线粒体信号通路，改善孕鼠中双酚A引起的肠毒性

《Science of The Total Environment》：Pineal melatonin improves bisphenol A-induced enterotoxicity via tryptophan/AhR/mitochondria signaling in pregnant mice

BPA暴露导致孕期小鼠肠道屏障受损及菌群失衡，MT通过激活AhR增强线粒体自噬改善肠道屏障功能。

　　本研究聚焦于双酚A（BPA）对怀孕小鼠肠道健康的影响，以及褪黑素（MT）在缓解这种影响方面的作用。BPA作为一种内分泌干扰物，被广泛应用于各种日常用品的制造中，如食品包装、工业产品、聚碳酸酯塑料、液态环氧树脂、奶瓶、水瓶和眼镜片等。由于其在环境中的广泛存在，BPA可以通过饮食、饮水等多种途径进入人体，影响多个器官和系统，包括生殖系统、消化系统和泌尿系统等。近年来，随着对发育起源健康与疾病（DOHaD）理论的关注加深，人们开始重视孕期暴露于环境污染物对后代健康的影响。研究表明，BPA不仅会对母体造成伤害，还可能通过胎盘传递给胎儿，影响其健康，并对后代的神经、免疫和代谢功能产生深远影响。

肠道是人体免疫防御系统的重要组成部分，也是许多临床病原体进入体内的门户。BPA的摄入会对肠道免疫功能产生影响，破坏肠道屏障功能，导致肠道通透性增加，进而可能引发肠道疾病。尤其是在怀孕和哺乳期间，BPA的暴露可能加剧后代肠道屏障的破坏，提高其炎症反应和疾病风险。BPA能够通过多种机制影响肠道屏障功能，例如促进Th17细胞的增加，进而导致IL-17的分泌，这已被实验研究证实与代谢紊乱有关。此外，BPA还能够通过形成苯醌自由基，引发活性氧（ROS）的产生，从而对线粒体及其线粒体DNA（mtDNA）造成损伤，抑制线粒体自噬，进一步加剧氧化应激，影响多个器官和组织的功能。

肠道微生物群在维持宿主健康方面发挥着重要作用，不仅影响宿主的代谢，还与免疫系统的发育和功能密切相关。近年来，肠道微生物群的研究成为科学界关注的热点。BPA的暴露已被发现会破坏肠道微生物群的平衡，进而影响宿主的代谢功能。研究指出，后代肠道微生物群的组成主要来源于母体在分娩时的微生物定植，因此孕期母体肠道微生物群的变化可能对后代产生长期影响。基于这一认识，本研究提出假设：孕期BPA暴露可能破坏母体肠道微生物群的平衡，进而对后代健康产生不良影响。

褪黑素是一种由松果体分泌的内源性吲哚类物质，除了在松果体中合成外，还在人体的大多数器官中产生。褪黑素在调节昼夜节律、促进肠道发育和维持肠道微生物群平衡方面具有重要作用。此外，它还表现出显著的抗氧化、抗炎和表观遗传调控能力。多项研究表明，褪黑素在妊娠过程中对成功受孕、胚胎发育和正常分娩至关重要。它通过多种机制发挥其保护作用，包括强烈的抗氧化特性以及表观遗传调控功能。在某些疾病模型中，褪黑素被证明能够有效调节由特定因素引起的氧化应激水平，从而减少组织损伤。

基于褪黑素的多重保护功能，本研究探讨了其是否能够缓解孕期BPA暴露引起的肠道损伤。实验结果显示，BPA暴露显著削弱了怀孕小鼠肠道黏膜屏障的功能，具体表现为小肠绒毛结构的破坏、数量减少，杯状细胞数量下降，MUC2蛋白和紧密连接蛋白水平降低，同时伴随着细胞凋亡、氧化应激和线粒体功能障碍的增加。此外，BPA还显著降低了与色氨酸代谢相关的肠道菌群水平，以及色氨酸和芳香烃受体（AhR）的表达。而褪黑素的补充则显示出积极的效果，能够改善肠道屏障功能，恢复肠道微生物群的平衡。

在体外实验中，研究进一步验证了褪黑素对BPA诱导的肠道损伤的保护作用。结果表明，色氨酸通过激活AhR可以促进线粒体自噬，从而增强肠道屏障功能。这一机制在Caco-2细胞模型中得到了证实，表明褪黑素可能通过调节色氨酸代谢和AhR信号通路，对肠道健康产生积极影响。这些发现不仅为褪黑素在促进肠道健康方面的应用提供了新的理论基础，还揭示了褪黑素与肠道色氨酸/AhR/线粒体轴之间的潜在关系，强调了其在预防BPA诱导的肠道毒性方面的重要性。

综上所述，本研究通过系统分析孕期BPA暴露对肠道结构、微生物群和代谢功能的影响，以及褪黑素在缓解这些影响中的作用，为理解环境污染物对母体和后代健康的影响提供了新的视角。研究结果表明，BPA暴露可能通过破坏肠道屏障功能、影响肠道微生物群平衡以及干扰线粒体代谢，导致母体和后代的健康风险。而褪黑素的补充则能够有效改善这些不良影响，从而为未来在孕期使用褪黑素作为干预手段以促进肠道健康提供了理论支持和实验依据。此外，研究还揭示了褪黑素可能通过调节肠道色氨酸代谢和AhR信号通路，对肠道健康产生保护作用，这为开发新的肠道保护策略提供了创新思路。