建立并表征人类妇科道肉瘤的临床前模型，揭示了可靶向的FGFR1基因变异

《Translational Oncology》：Establishment and characterization of preclinical models of human gynecologic tract carcinosarcomas demonstrates targetable FGFR1 alterations

妇科肉瘤样癌患者来源异种移植（PDX）模型及细胞系建立，验证TP53突变与FGFR1扩增的靶向治疗潜力，并发现FGFR1抑制剂AZD4547对高扩增病例显著抑制肿瘤生长。

　　### 研究背景与意义

妇科癌肉瘤是一种罕见但具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其特点为肿瘤组织中同时存在癌性成分和肉瘤成分。这种双相结构使得癌肉瘤在临床表现和治疗反应上具有高度的异质性，给精准治疗带来了挑战。目前，针对这种肿瘤的系统性治疗手段有限，而现有疗法在晚期或复发性病例中的效果并不理想。因此，开发和验证新的靶向治疗策略成为重要的研究方向。

为了更好地理解癌肉瘤的分子机制，并探索可能的治疗靶点，研究人员建立了一系列患者来源的异种移植模型（Patient-Derived Xenograft, PDX）和细胞系模型。这些模型不仅保留了原始肿瘤的组织学和免疫表型特征，还展现了相似的基因组改变。通过这些模型，科学家们可以进行更为精确的药物筛选和疗效评估，从而加速新疗法的研发进程。

### 研究方法与模型建立

研究人员从7个手术样本中获取了6个子宫癌肉瘤和1个输卵管卵巢癌肉瘤组织，并将其植入免疫缺陷小鼠体内以建立PDX模型和细胞系。在模型建立过程中，研究人员关注于保持肿瘤的原发特性，包括组织学结构、免疫表型和遗传特征。所有模型均经过多轮传代，以确保其稳定性。

PDX模型的建立采用了一种优化的方法，即在小鼠的肾下囊肿区域进行初始植入，随后将肿瘤转移到皮下部位以进一步传代。这种方法不仅提高了肿瘤移植的成功率，还确保了模型在遗传和表型上的连续性。此外，研究人员还通过分子生物学技术对模型进行了全面的基因组分析，包括全外显子组测序（Whole-Exome Sequencing, WES）和拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）分析。这些分析揭示了PDX模型与原始肿瘤在遗传特征上的高度一致性，特别是在TP53突变和多个受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）的拷贝数增益方面。

在细胞系的建立过程中，研究人员通过对原始肿瘤组织进行体外培养，成功获得了1个癌肉瘤细胞系。这一细胞系在多个方面与原始肿瘤保持一致，包括基因组特征和免疫表型。通过这些模型，研究人员能够更全面地研究癌肉瘤的分子特征，并评估可能的治疗策略。

### 研究结果与分子特征分析

通过深入分析，研究人员发现所有7个原始癌肉瘤样本和相应的PDX模型都携带了TP53的致病性突变。这一发现与之前的研究结果一致，表明TP53突变在癌肉瘤中具有普遍性，并且可能与肿瘤的侵袭性有关。此外，研究还发现了多个RTK基因的拷贝数增益，尤其是FGFR1的扩增和过表达。在这些模型中，FGFR1的扩增程度和蛋白表达水平存在显著差异，这为靶向治疗提供了重要的依据。

为了验证FGFR1扩增和过表达在癌肉瘤中的潜在治疗意义，研究人员使用了一种FGFR的小分子抑制剂AZD4547进行体内评估。结果显示，在FGFR1扩增程度最高且蛋白表达最强的模型AB740中，AZD4547显著抑制了肿瘤生长。然而，在FGFR1扩增程度较低或蛋白表达较弱的模型中，AZD4547并未表现出显著的治疗效果。这一结果提示，FGFR1的扩增和过表达可能是癌肉瘤治疗的重要靶点，但需要进一步探索其在不同肿瘤类型中的适用性。

此外，研究人员还对HRD（同源重组修复缺陷）评分进行了分析。结果显示，5个子宫癌肉瘤模型和1个卵巢癌肉瘤模型均显示出较高的HRD评分，这提示这些模型可能具有对PARP抑制剂的敏感性。虽然目前HRD评分在子宫癌肉瘤中的临床意义尚未明确，但这一发现为未来PARP抑制剂在癌肉瘤中的应用提供了新的思路。

### 分子机制与治疗策略

癌肉瘤的分子机制复杂，涉及多种基因突变和拷贝数改变。其中，TP53突变是癌肉瘤的标志性特征之一，它可能导致细胞周期调控失常和DNA修复能力下降，从而促进肿瘤的侵袭性和不良预后。此外，研究人员发现多个RTK基因的拷贝数增益，这些基因在肿瘤细胞的生长和存活中可能发挥重要作用。

FGFR1作为其中一个重要的RTK基因，其扩增和过表达在癌肉瘤中较为常见。在本研究中，AB740模型显示出最高的FGFR1扩增和蛋白表达水平，这可能是其对AZD4547产生显著反应的原因。这一结果表明，FGFR1的扩增和过表达可能在癌肉瘤的生长过程中起到关键作用，并且可以通过靶向治疗来干预。

尽管小分子抑制剂在某些情况下表现出一定的疗效，但其在FGFR1扩增型肿瘤中的效果可能并不理想。因此，研究人员提出，抗体-药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）可能是更为有效的治疗手段。ADC通过特异性结合靶点蛋白并释放药物，能够在不干扰正常细胞的情况下对肿瘤细胞产生更强的杀伤作用。这一策略在其他类型的癌症中已被证明是有效的，未来有望在癌肉瘤中进行进一步的探索。

### 临床意义与未来方向

本研究的成功不仅在于建立了多个具有代表性的PDX模型和细胞系，还在于揭示了癌肉瘤中一些潜在的治疗靶点。通过这些模型，研究人员能够更准确地评估不同药物的疗效，并为临床治疗提供依据。此外，HRD评分的分析也为PARP抑制剂的应用提供了新的视角，尤其是在那些具有高HRD评分的癌肉瘤模型中。

然而，尽管这些模型在分子和表型上与原始肿瘤高度相似，它们仍然存在一定的局限性。例如，某些模型可能无法完全反映肿瘤的复杂性，或者某些分子特征可能在传代过程中发生变化。因此，未来的研究需要进一步优化模型的建立方法，并探索更多潜在的治疗靶点。

总之，本研究通过建立和验证多个PDX模型和细胞系，为癌肉瘤的靶向治疗提供了重要的实验平台。这些模型不仅保留了原始肿瘤的分子特征，还能够用于评估新的治疗策略，从而推动该领域的发展。未来的研究应继续关注这些模型的多样性，并探索更多有效的治疗手段，以改善癌肉瘤患者的预后。