巴尔的摩市针对严重再生障碍性贫血患者进行造血细胞移植的长期随访研究：术后使用环磷酰胺的治疗方案

《Transplantation and Cellular Therapy》：Long-term follow-up of the Baltimore experience with hematopoietic cell transplantation for severe aplastic anemia using post-transplant cyclophosphamide

严重再生障碍性贫血（SAA）患者接受减强度疗联合HLA半相合或无关供体移植及环磷酰胺预防GVHD，3年总生存率达92%，无病生存率79%，GVHD发生率低且患者功能恢复良好。

　　

艾米·E·德泽恩（Amy E. DeZern）、玛丽安娜·扎胡拉克（Marianna Zahurak）、泰勒·卡文（Tyler Cavin）、H·皮尔斯·伯恩斯（H. Pierse Byrnes）、希瑟·J·西蒙斯（Heather J. Symons）、肯尼斯·R·库克（Kenneth R. Cooke）、卡罗尔·安·哈夫（Carol Ann Huff）、塔尼亚·贾恩（Tania Jain）、洛德·J·斯威宁（Lode J. Swinnen）、菲利普·H·伊马斯（Philip H. Imus）、妮娜·D·瓦格纳-约翰斯顿（Nina D. Wagner-Johnston）、理查德·F·安宾德（Richard F. Ambinder）、伊万娜·戈乔（Ivana Gojo）、亚历山大·安宾德（Alexander Ambinder）、马克·莱维斯（Mark Levis）、科尔·斯特林（Cole Sterling）、哈维尔·博拉诺斯-米德（Javier Bola?os-Meade）、埃弗雷姆·J·富克斯（Ephraim J. Fuchs）、理查德·J·琼斯（Richard J. Jones）、罗伯特·A·布罗德斯基（Robert A. Brodsky）

马里兰州巴尔的摩市西德尼·金梅尔癌症中心（Sidney Kimmel Cancer Center）肿瘤科

摘要

严重再生障碍性贫血（Severe Aplastic Anemia, SAA）是一种骨髓衰竭疾病，具有较高的发病率和死亡率。目前越来越多地采用造血细胞移植（Hematopoietic Cell Transplantation, HCT）作为初始治疗手段，或在免疫抑制治疗后的复发阶段进行治疗，并提供替代供体选择。本文报告了使用减强度预处理方案、相关HLA半相合或无关供体进行移植的儿童和成人患者的移植结果，以及移植后基于环磷酰胺的移植物抗宿主病（Graft-Versus-Host Disease, GVHD）预防措施的效果。共有111名符合移植条件的患者（包括初次治疗患者和复发/难治性SAA患者）在巴尔的摩接受了治疗。其中65名（59%）为男性，中位年龄为27岁（范围3-71岁，IQR 19-53岁）。主要采用半相合供体（68%）的中位年龄为32岁（范围13-56岁，IQR 24-42岁）。这些SAA患者的总体中位随访时间为61.3个月（95%置信区间：47.5-76.6个月）。所有患者的三年总体生存率为92%（95%置信区间：86-97%）；无移植物失败生存率为80%（95%置信区间：73-88%）；两年生存率为79%（95%置信区间：72-87%），三年生存率也为79%（95%置信区间：72-87%）。急性及慢性GVHD的发生率较低，在当前治疗时代，大多数患者可在6个月内停止所有GVHD相关的免疫抑制治疗。存活的患者能够恢复到发病前的功能状态，这表明这种根治性方法具有显著益处。

引言

再生障碍性贫血（Aplastic Anemia, AA）是一种罕见的、危及生命的骨髓衰竭疾病，其特征是骨髓细胞减少和全血细胞减少，由遗传或获得性病因导致造血干细胞破坏。虽然从技术上讲该病并非恶性肿瘤，但严重再生障碍性贫血（SAA）的发病率和死亡率很高，包括恶性转化的风险，以及治疗带来的毒性问题一直影响着治疗方案的选择¹。近年来已经开发出多种有效的治疗方法^{2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10}，以改善患者的生活质量和生存期，并预防髓系发育不良综合征和阵发性夜间血红蛋白尿的复发。

特发性获得性SAA的定义是：中性粒细胞绝对计数<0.5×10⁹/L、血小板计数<20×10⁹/L、网织红细胞绝对计数<60×10⁹/L以及骨髓细胞活力<25%。如果患者不及时接受治疗以恢复造血功能，SAA可能是致命的¹¹。环孢素（CsA）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合使用作为免疫抑制治疗（IST），近年来通常还会加入艾曲波帕（EPAG），这种方案具有很好的疗效^{2, 3, 4, 5, 6}，但其长期疗效尤其是对年轻患者的影响仍是一个问题^{2, 6}。异基因造血细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation, HCT）在过去五十年中也取得了显著进展，包括扩大了供体来源的范围（包括无关供体和HLA半相合供体^{12, 13}）。随着HLA分型技术的改进、减强度预处理方案的开发以及支持性护理的完善，SAA患者接受HCT后的预后显著提高¹⁴。此外，使用非匹配的兄弟姐妹供体（包括无关供体和HLA半相合供体^{4, 15, 16, 17}）也越来越被接受。包含移植后环磷酰胺（Post-Transplant Cyclophosphamide, PTCy）的方案成功降低了GVHD的风险并改善了移植结果^{8, 19, 20}。如果治疗效果良好且毒性可控，那么一种潜在的、可广泛使用的根治性一线治疗方法将是非常理想的。本文介绍了约翰霍普金斯医院接受统一治疗的SAA患者群体，目标是通过治疗实现长期的无病缓解。

患者信息

患者

患者确诊为SAA，无论是初次诊断还是通过随访评估（如果是难治性病例），其血液细胞计数均符合上述标准。疾病原因可以是获得性的或遗传性的，但不包括范科尼综合征（Fanconi syndrome）或端粒缩短相关疾病。排除了染色体7单体型的病例，因为这种类型通常与髓系发育不良综合征（MDS）或白血病相关。移植资格标准包括良好的体能状态和器官功能⁸，以及患者能够充分理解治疗相关信息

结果

目前被称为“巴尔的摩方案”的治疗方法始于2011年7月，我们使用该方案治疗了111名患者。补充图1总结了同一时期在巴尔的摩接受的获得性SAA患者的总咨询次数及相应的治疗措施。我们会对患者进行至少一年的随访，之后每年至少随访3年或更长时间。由于大多数患者有丰富的供体来源，因此只有两名患者...

讨论

几十年来，对于SAA患者，HCT作为初始治疗手段仅限于有匹配兄弟姐妹供体的年轻患者²⁴。年长患者或需要替代供体的患者只有在复发、治疗无效或发展为MDS时才会考虑接受HCT¹。选择这些方法的原因是初始治疗时的高死亡率、GVHD的风险以及高昂的治疗成本^{25, 26, 27, 28}。在过去二十年中，随着PTCy的加入，供体来源得到了扩展，包括相关半相合供体和无关供体

作者贡献

AED负责数据分析并撰写了论文。MZ负责统计分析并审阅了论文。其他所有作者参与了临床护理和研究指标的讨论，分析了结果并审阅了论文。

资金来源

这项原始临床试验得到了“Regenerative Medicine to Restore Normal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. 2016-MSCRFE-2622 Maryland Stem Cell Research Fund (TEDCO.)”的支持

披露

作者声明与本文无关的冲突利益

未引用的参考文献

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致谢

此外，我们感谢患者、他们的家人以及研究团队的大力支持，使我们能够完成这项研究。