BNT162b2 mRNA COVID-19疫苗在妊娠期的有效性：利用挪威健康登记处的观察数据模拟NCT04754594试验

《Vaccine》：BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine effectiveness in pregnancy: Emulating trial NCT04754594 using observational data from Norwegian health registries

疫苗有效性评估在孕妇群体中的观察性研究模拟及结果分析。采用挪威国家健康登记数据，通过倾向得分匹配模拟临床试验（NCT04754594），比较了BNT162b2疫苗在妊娠24-34周的接种效果。意向治疗分析显示感染风险降低20%（IRR 0.80, 95%CI 0.48-1.13），作为治疗分析降低39%（IRR 0.61, 95%CI 0.27-0.95），与临床试验结果一致。验证了观察性数据通过目标试验模拟可得出可靠因果推断，支持孕妇群体疫苗接种建议。

　　该研究通过利用挪威全国范围内的健康登记数据，对一项关于mRNA新冠疫苗BNT162b2在孕妇中有效性的随机对照试验（RCT）进行了目标试验模拟（TTE），以评估观察性研究在得出因果结论方面的可靠性。这项研究的意义在于，它填补了在缺乏明确RCT数据的情况下，对孕妇群体疫苗效果的现实世界证据的空白。由于伦理限制，RCT在孕妇和哺乳期女性中的应用受到很大限制，因此，通过TTE方法可以提供一种替代途径，以评估疫苗在这些人群中的安全性和有效性。

在研究设计中，研究人员采用了多个全国性的健康登记系统，包括挪威的医疗出生登记（MBRN）、免疫登记（SYSVAK）、传染病监测系统（MSIS）、患者登记（NPR）、处方登记（LMR）以及统计挪威（SSB）。这些系统共同提供了有关孕妇的健康状况、疫苗接种记录、新冠感染情况以及相关临床诊断等关键信息。所有数据源都使用统一的居民识别系统，从而实现了数据的确定性链接，提高了研究的准确性和全面性。

为了模拟RCT的条件，研究人员对孕妇进行了详细的纳入和排除标准。纳入标准包括孕妇在怀孕第24周至第34周期间接种至少一剂疫苗，且其怀孕为单胎、无并发症。排除标准则包括孕妇在研究开始前已感染新冠、患有精神疾病、出血性疾病、HIV、慢性高血压或有免疫缺陷病史等。此外，排除了那些在接种疫苗前有酗酒或使用非法药物的孕妇。这些标准旨在确保研究对象与RCT中的参与者具有可比性，并尽量减少潜在的混杂因素。

研究还考虑了不同的疫苗接种策略。在意向治疗（ITT）分析中，研究人员将至少接种一剂疫苗的孕妇与未接种疫苗的孕妇进行匹配，而实际治疗（AT）分析则要求孕妇接种了两剂疫苗。在匹配过程中，研究人员使用了基于基线协变量的倾向评分匹配方法，以确保两组在人口学特征和健康状况方面具有可比性。匹配过程是按周进行的，确保每一名接种疫苗的孕妇都能找到一名在相同怀孕周数未接种疫苗的匹配对象。这种方法有助于减少“不朽时间偏倚”（immortal time bias）和时间变化的混杂因素，提高研究结果的可靠性。

研究的主要结局是孕妇在接种疫苗后一个月内的新冠感染率，以及与新冠相关的住院率。对于新冠感染，研究人员定义为在MSIS中记录的新冠PCR检测阳性或在KUHR或NPR中记录的新冠诊断。而与新冠相关的住院率则定义为在新冠诊断或PCR检测阳性后的7天内至14天后，因呼吸系统相关疾病而入院。研究人员通过调整分析和倾向评分匹配，以控制潜在的混杂因素。此外，他们还使用了修改后的泊松回归模型和Kaplan-Meier估计器，以获得感染率比（IRR）和构建累积发病率曲线。

在ITT分析中，研究发现接种疫苗的孕妇与未接种疫苗的孕妇相比，新冠感染的风险降低了20%（IRR：0.80，95% CI：0.48, 1.13）。而在AT分析中，感染风险降低了39%（IRR：0.61，95% CI：0.27, 0.95），这一结果与RCT中报告的41%风险降低非常接近。然而，由于新冠相关住院的事件数量非常少，研究人员无法对这一结局进行有效的评估。此外，在敏感性分析中，研究人员发现，即使强制要求两剂疫苗之间的间隔为21天，结果仍然显示疫苗接种对新冠感染的保护效果相对稳定，尽管置信区间有所扩大。

研究结果表明，TTE方法能够有效地复制RCT的发现，支持使用观察性数据来评估疫苗在孕妇中的有效性。尽管在AT分析中观察到的效果略低于RCT，但这一差异可能与样本量较小有关。此外，研究人员还指出，不同研究之间可能存在结果差异的原因，包括随访时间的长短、疫苗接种期间流行的新冠变种、以及两剂疫苗之间的间隔时间等。这些因素可能影响疫苗的有效性评估。

研究的局限性包括无法完全模拟RCT中的某些纳入标准，如“健康”孕妇的定义，因为RCT中并未提供具体的诊断代码。此外，部分协变量的数据是按年份记录的，无法进行每周的倾向评分匹配。虽然这可能影响研究的精确性，但研究人员通过更新其他协变量的数据，确保了大多数个体在整个研究期间具有稳定的人口学特征。此外，对于在研究期间接种疫苗的孕妇，其匹配对象可能被提前接种疫苗，这可能影响整体估计的代表性。然而，这种做法被认为是保持疫苗接种组和未接种组之间可比性的最佳方法。

最后，研究强调了TTE方法在评估疫苗有效性方面的价值，尤其是在缺乏RCT的情况下。TTE不仅能够提供可靠的证据，还能为临床决策和公共卫生政策提供支持。研究还指出，随着新冠疫苗的广泛使用，以及疫苗接种率的提高，研究结果的稳健性可能受到影响。然而，尽管存在这些挑战，研究仍认为TTE是一种有效的研究方法，能够为孕妇群体的疫苗效果提供重要的现实世界证据。