喀麦隆未经治疗患者中丙型肝炎病毒核心区氨基酸替代与肝细胞癌发生的相关性研究——一项为期10年的回顾性横断面研究

《Virus Research》：Identification of Amino acid substitutions in the Hepatitis C virus core region associated with the development of hepatocellular carcinoma in treatment-naive patients in Cameroon - a 10-year retrospective cross-sectional study

HCV感染是喀麦隆肝细胞癌（HCC）的主要风险因素。本研究对2013-2023年喀麦隆1065名未接受直接抗病毒药物（DAAs）治疗的HCV感染者进行核心基因测序，发现41.97%为 genotype 4，其中18.05%为4f亚型。关键突变包括K10R（0.66%）、R70Q（10.52%）、T72E（80.56%）、K74R（82.82%）、G77A（70.53%）和C/L91M（0.09%），其中T72E、K74R、G77A等突变与性别、年份显著相关（p<0.05）。研究揭示了 genotype 4（尤其是4f）与HCC风险升高的关联，并提出需加强核心基因突变监测以优化HCV消除策略。

　　在非洲大陆，尤其是喀麦隆，丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝细胞癌（HCC）之间存在密切的联系。这种联系不仅影响了患者的生活质量，还对公共卫生构成了重大挑战。本研究通过分析1065名未接受过治疗的HCV感染者，揭示了HCV核心基因中与HCC发生相关的突变特征，同时探讨了这些突变与性别、年龄、年份以及病毒载量之间的潜在关联。这些发现为制定更有效的HCV防控策略提供了重要的分子依据，尤其是在实现世界卫生组织（WHO）提出的2030年消除HCV目标的过程中。

HCV是一种单链RNA病毒，其基因组大小约为9600个碱基对。该病毒在全世界范围内被分为八个主要基因型（GT）和多个亚型，这些基因型的地理分布差异显著。例如，基因型1、2和3在全球范围内均有分布，而其他基因型则表现出更强的区域性特征。在喀麦隆，HCV的基因型分布主要集中在基因型1、2和4，其中基因型4是最常见的，尤其是其亚型4f。这一基因型的高频率与HCC风险的增加有关，表明HCV基因型在肝癌发展中的作用可能因地区而异。

研究中，通过对HCV核心基因进行序列分析，发现了一系列可能与HCC发展相关的突变。这些突变包括K10R、R70Q、T72E、K74R、G77A以及C/L91M等，它们的频率各不相同，但都显示出一定的临床意义。例如，T72E和K74R突变在基因型4中尤为常见，其发生率分别为80.56%和82.82%。这些突变可能影响病毒的复制能力、免疫逃逸机制以及肝组织的炎症反应，从而促进肝癌的发生。此外，研究还发现一些突变可能与抗病毒治疗（如直接抗病毒药物，DAAs）的疗效有关，这提示在治疗过程中需要关注这些突变的出现情况，以避免治疗失败或耐药性的产生。

研究结果还表明，某些突变与性别、年龄和年份之间存在显著关联。例如，K115R、N106S和H114R突变在女性患者中更为常见，这可能与生物学因素（如激素水平、免疫反应）或流行病学因素（如不同的暴露风险、行为模式）有关。同时，一些突变在不同年份中的出现频率变化显著，可能与抗病毒治疗的普及、特定病毒株的传播或公共卫生干预措施的变化有关。年龄方面，H114R突变与老年人群的感染风险显著相关，这可能与长期慢性感染导致的免疫系统变化或突变的积累有关。此外，S71P突变与病毒载量存在显著关联，这可能反映了该突变在病毒复制和适应特定细胞环境中的功能影响。

本研究通过使用Sanger测序技术，对HCV核心基因的突变进行了全面分析，并结合了多种生物信息学工具（如IQ-Tree、MAFFT和AliView）来进行系统性的基因组比对和进化树构建。这些分析方法不仅帮助研究人员识别了HCV的基因型和亚型，还揭示了突变的分布模式及其与临床参数之间的关系。研究结果表明，HCV基因型4在喀麦隆的流行情况与肝癌风险的增加密切相关，这可能与该基因型的特定生物学特性有关。然而，值得注意的是，这些突变并不总是与HCC的直接发展相关，其临床意义仍需进一步研究。

此外，研究中还观察到一些尚未在文献中详细记录的突变，这表明喀麦隆的HCV基因组存在一定的多样性，需要更多的关注和研究。例如，某些突变可能在特定的患者群体中更为常见，但其对疾病进展的具体影响尚不清楚。因此，未来的研究应侧重于对这些突变的深入分析，包括它们在不同基因型中的分布情况、对病毒复制和传播的影响，以及在治疗过程中可能产生的耐药性问题。

研究的局限性在于缺乏对患者长期临床随访的数据，这使得无法明确地建立突变与HCC发展的直接因果关系。然而，该研究为理解HCV感染与肝癌之间的分子机制提供了重要的基础数据，特别是在喀麦隆这样的HCV高流行地区。未来的研究应结合临床数据，进一步验证这些突变的临床意义，并探索其在疾病进展中的具体作用机制。

总之，本研究揭示了喀麦隆HCV感染者核心基因中的突变特征，并强调了这些突变在肝癌发展中的潜在作用。这些发现不仅有助于改善HCV的诊断和治疗策略，还为公共卫生政策的制定提供了科学依据。随着对HCV基因组研究的深入，预计能够更好地识别高风险患者，从而提高HCC的早期诊断率和治疗效果，最终助力实现WHO提出的2030年消除HCV的目标。