局部应用卡泊芬净0.5%与伏立康唑1%治疗真菌性角膜炎疗效与安全性的前瞻性临床对照研究

《Scientific Reports》：Comparative efficacy and safety of topical caspofungin 0.5% and voriconazole 1% for fungal keratitis: a pilot clinical trial

本研究针对真菌性角膜炎(FK)治疗药物选择有限的临床挑战，开展了首个直接比较局部卡泊芬净0.5%与伏立康唑1%疗效的随机对照试验。结果显示，虽然两组在最终最佳矫正视力(BSCVA)和瘢痕大小方面无统计学显著差异，但伏立康唑组的溃疡愈合率(100%)显著高于卡泊芬净组(70.6%)。特别值得注意的是，对于镰刀菌(Fusarium)感染，伏立康唑组所有患者(5/5)实现完全愈合，而卡泊芬净组仅1/4(P=0.048)。研究表明，卡泊芬净可作为FK的替代治疗方案，但对 Fusarium 感染及严重病例疗效有限。该研究为优化FK治疗策略提供了重要临床证据。

　　

在热带地区，真菌性角膜炎(Fungal Keratitis, FK)是导致感染性角膜炎的重要原因，患者常因角膜溃疡、瘢痕形成甚至穿孔而面临视力严重受损的风险。目前临床上面临着抗真菌药物选择有限、药物可获得性差以及特定病原菌耐药等多重挑战。尽管那他霉素(Natamycin)5%是美国FDA批准的唯一FK治疗药物，但其高昂价格、有限的全球供应以及因高分子量导致的角膜穿透性差等问题限制了临床应用。伏立康唑(Voriconazole)作为替代方案显示出一定疗效，但针对镰刀菌(Fusarium)感染的效果仍不理想。在这样的背景下，寻找新的有效抗真菌药物成为眼科领域的迫切需求。

卡泊芬净(Caspofungin)作为棘白菌素类(Echinocandins)抗真菌药物，通过抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶而破坏真菌细胞壁，对多种真菌病原体表现出体外活性。然而，其临床疗效特别是与传统抗真菌药物的直接对比证据缺乏。为此，来自伊朗德黑兰医科大学法拉比眼科医院的Mehrnaz Atighehchian、Mehran Zarei-Ghanavati等研究人员在《Scientific Reports》上发表了这项开创性研究，首次通过随机对照试验比较局部卡泊芬净0.5%与伏立康唑1%治疗FK的疗效与安全性。

研究团队采用随机双盲试验设计，纳入34例经涂片、培养或活体共聚焦显微镜(IVCM)确诊的FK患者，随机分配至卡泊芬净组(17例)和伏立康唑组(17例)。主要结局指标为3个月时的最佳眼镜矫正视力(BSCVA)，次要结局包括溃疡愈合率、愈合时间和瘢痕大小。关键技术方法包括：采用随机区组设计实现分组隐匿；通过角膜刮片进行微生物学检测(KOH湿片、革兰染色、培养)；使用活体共聚焦显微镜(IVCM)辅助诊断；标准化局部药物配制方案；按预设标准评估治疗反应。

研究结果

基线特征 两组患者在年龄、性别、基础视力、溃疡特征等基线指标上均衡可比。值得注意的是，卡泊芬净组患者溃疡面积(4.25±1.54 mm)大于伏立康唑组(3.74±1.23 mm)，且浸润深度更深(28±11% vs 22±12%)，但差异无统计学显著性。

主要结局指标 治疗后3个月，两组BSCVA均较基线改善，卡泊芬净组改善0.64±1.18 LogMAR，伏立康唑组改善1.07±0.95 LogMAR。经年龄、溃疡大小和深度校正后，两组间BSCVA差异为0.18 LogMAR(95% CI,-0.14至0.51，P=0.276)，无统计学显著性差异。

次要结局指标 卡泊芬净组溃疡愈合率为70.6%(12/17)，显著低于伏立康唑组的100%(17/17)(P=0.060)。两组瘢痕大小无显著差异(卡泊芬净组2.47±2.1 mm vs 伏立康唑组3.09±1.11 mm，P=0.270)。角膜穿孔发生率在卡泊芬净组为11.8%(2/17)，伏立康唑组为5.9%(1/17)，无显著差异。

病原学分析 镰刀菌(Fusarium)是最常见病原体(9/34，26.5%)，其次为曲霉菌(Aspergillus)(6/34，17.6%)。伏立康唑组所有镰刀菌感染患者(5/5)实现完全愈合，而卡泊芬净组仅1/4(P=0.048)。卡泊芬净组中4例治疗失败需行治疗性穿透性角膜移植术(T-PKP)，包括3例镰刀菌和1例曲霉菌感染。

结论与讨论

本研究首次提供局部卡泊芬净0.5%与伏立康唑1%治疗FK的直接比较证据。结果表明，虽然两种药物在改善最终视力和瘢痕大小方面效果相当，但伏立康唑在溃疡愈合率方面表现更优，特别是对镰刀菌感染。卡泊芬净对大面积、深部浸润或镰刀菌引起的FK疗效有限，这可能与棘白菌素类药物对镰刀菌的固有活性较低有关。

研究结果与既往文献一致，支持那他霉素作为镰刀菌角膜炎一线治疗的优越性。在伊朗等那他霉素不可及地区，伏立康唑仍是主要选择，而卡泊芬净可作为特定情况下的替代方案。本研究为FK治疗策略优化提供了重要依据，但样本量小、溃疡特征不均及镰刀菌分布不均衡等局限性需更大规模研究验证。

该研究的临床意义在于为抗真菌药物选择提供了新的循证依据，特别是在传统药物不可及或耐药情况下，卡泊芬净可能成为有价值的补充治疗方案。未来研究应聚焦于药物联合策略、病原体特异性疗效及剂型优化，以进一步提升FK治疗水平。