产前暴露于降压药与子代神经发育结局的关联：一项基于人群的队列研究

《Scientific Reports》：Association between prenatal exposure to antihypertensive medication and neurodevelopmental and educational outcomes in children

本研究针对妊娠期高血压疾病（HDP）需药物控制，但其药物对子代神经发育的长期影响尚不明确的问题，开展了一项大规模回顾性队列研究。通过链接威尔士地区健康与教育数据库，分析了179,024名儿童数据。研究发现，产前暴露于β-受体阻滞剂与自闭症谱系障碍（ASD）风险独立相关（aOR 1.96），而未经治疗的HDP未显示此关联。该结果提示孕期降压药选择需权衡母婴获益与潜在风险，对临床实践具有重要指导意义。

　　

在全球范围内，高达10%的孕妇会受到妊娠期高血压疾病（Hypertensive Disorders of Pregnancy, HDP）的困扰，这组疾病包括慢性高血压、妊娠期高血压和先兆子痫。HDP不仅是导致孕产妇和胎儿死亡的重要原因，其子代也面临早产、宫内生长受限等风险，并且越来越多的证据表明，他们未来出现神经发育障碍（如自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD））的风险也可能增加。然而，一个关键的科学问题悬而未决：这种风险的增加，究竟是HDP疾病本身所致，还是与控制病情所必需使用的降压药物有关？由于既往研究规模有限，且未能很好地区分疾病和药物的效应，导致结论相互矛盾，使得临床医生在孕期用药选择时面临“两难”境地。

为了澄清这一迷雾，由Shrifah Alkhalaf等研究人员组成的团队在《Scientific Reports》上发表了一项大规模人口队列研究。他们巧妙地链接了英国威尔士地区的五项国家级健康与教育数据库，对2009年至2016年间出生的179,024名儿童进行了回顾性分析。研究不仅关注母亲是否患有HDP，还精细区分了“接受降压药治疗的HDP”、“未接受降压药治疗的HDP”以及“使用降压药但无HDP诊断”等不同暴露情况，并探究了它们与一系列儿童神经发育和教育结局的关联。

研究得出了引人关注的结论：产前暴露于降压药物，特别是β-受体阻滞剂，与子代ASD风险的增加显著相关，且这种关联独立于母亲的高血压状况本身。相反，学习困难和沟通困难等结局则与降压药（如β-受体阻滞剂和甲基多巴）以及未经治疗的HDP均相关，提示这些关联可能更多地反映了 underlying HDP（潜在指征混杂）的影响。此外，研究未发现HDP或降压药与ADHD存在显著关联。这些发现强烈提示，β-受体阻滞剂可能对子代神经发育有特定的影响，因此在孕期高血压治疗中，药物的选择需要更加审慎地权衡母体获益与对子代的潜在风险。

主要技术方法概述

本研究为一项基于人群的回顾性队列研究。核心数据来源于威尔士匿名信息链（SAIL）数据库，链接了年度地区出生记录（ADBE）、国家社区儿童健康数据库（NCCHD）、威尔士全科诊疗数据集（WLGP）、产科指标数据集（MIDS）和教育数据集（EDUW）共五个数据库。研究队列为2009-2016年在威尔士出生的活产婴儿，并与其母亲信息链接，且儿童需在威尔士入学并有有效的教育数据链接（最终n=179,024）。暴露（母亲HDP诊断和降压药处方）与结局（特殊教育需求SEN及其亚型、ADHD）通过临床读码（Read codes）和处方记录界定。统计分析采用广义估计方程（针对SEN）和Cox比例风险模型（针对ADHD），并逐步调整了社会人口学、母体因素、妊娠特征等混杂因素，以及出生体重、胎龄、Apgar评分等潜在中介因素。

研究结果

队列特征

在最终纳入的179,024名儿童中，有3440名（1.9%）其母亲在孕期有HDP诊断或曾接受降压药物治疗。其中，629名（0.3%）为经治疗的HDP，950名（0.5%）为未经治疗的HDP，1861名（1.0%）母亲接受了降压药但无HDP记录。与无暴露的儿童相比，暴露组儿童的母亲年龄更大、更多居住在贫困地区、更少吸烟、更有可能是经产妇和多胎妊娠，其分娩也更常通过剖宫产完成，且5分钟Apgar评分较低。

HDP与神经发育结局的关联

调整社会人口学、母体和妊娠混杂因素后，母亲有HDP或接受降压药治疗与子代出现任何特殊教育需求（SEN）的风险增加相关（aOR 1.47）。具体到SEN亚型，与ASD（aOR 1.49）、学习困难（aOR 1.52）、沟通问题（aOR 1.44）以及身体或医疗困难（aOR 1.66）的风险增加显著相关。在进一步调整了出生体重、胎龄和Apgar评分这些潜在中介因素后，与整体SEN、ASD、学习困难和沟通问题的关联虽然有所减弱，但仍然显著。未发现与ADHD存在显著关联（aHR 0.97）。

未经治疗的HDP、经治疗的HDP及特定药物的结局比较

全因SEN以及归因于学习困难和沟通困难的SEN，均与产前降压药暴露、经治疗的HDP以及β-受体阻滞剂和甲基多巴的暴露显著相关。然而，一个关键发现是，这些结局也同样与未经治疗的母体HDP显著相关。这种模式提示存在指征混杂，即药物效应可能与 underlying HDP（潜在的HDP）的效应混淆。

相比之下，ASD显示出不同的模式：它与产前降压药暴露显著相关（aOR 1.67），但与未经治疗的母体HDP无关（aOR 1.01）。进一步分析揭示，这种与降压药的关联特异性地源于β-受体阻滞剂暴露（aOR 1.96），而其他类药物未观察到显著关联。

研究结论与意义

这项大规模、非选择性的人口队列研究提供了强有力的证据，表明产前暴露于β-受体阻滞剂与子代ASD风险增加存在独立关联，且该关联未被未经治疗的HDP所解释。ASD与β-受体阻滞剂的特异性关联，在调整了多种混杂因素后依然存在，并且在考虑了出生体重、胎龄和Apgar评分等中介因素后有所减弱，提示这些围产期因素可能部分介导了该关联的路径。可能的生物学机制包括β-受体阻滞剂穿过胎盘屏障，可能影响胎盘血流，进而导致胎儿缺氧或营养输送改变，这些已被证实与宫内生长受限和新生儿低血糖有关，并可影响正常大脑发育。

对于学习困难和沟通困难等结局，其与药物治疗和未经治疗的HDP均相关，更可能反映了 underlying HDP（疾病严重程度或其他相关因素）的混杂效应，而非药物本身的直接作用。这与先前一些系统性评价的结论较为一致。本研究未发现HDP或降压药与ADHD存在关联，这与之前一些小型研究的结果不同，可能凸显了大规模人群研究在控制混杂因素方面的优势。

本研究的主要优势在于其大规模、基于全人群的设计，以及同时评估HDP状况和具体用药信息的能力，从而能够更好地区分疾病与药物的效应。然而，研究也存在局限性，如无法确认用药依从性，可能存在残留混杂，以及未能分析不同HDP亚型（如慢性高血压与先兆子痫）或药物暴露时机、时长和剂量的影响。

总之，该研究揭示了孕期使用β-受体阻滞剂可能与子代ASD风险独立相关的重要信号。鉴于β-受体阻滞剂目前仍是治疗HDP的一线药物之一，而未经治疗的HDP本身对母婴均有严重风险，这一发现具有重要的临床意义。它强调了在孕期高血压管理中，需要更加个体化地权衡不同降压药物的利弊。未来的研究应致力于验证此发现、深入探索其生物学机制，并评估其他降压药物的长期安全性，为临床决策提供更坚实的证据基础。