谐波持续同调在多组学数据中的探索：揭示复杂疾病的新型生物标志物与分子通路

《Scientific Reports》：Probing omics data via harmonic persistent homology

本研究针对高维多组学数据中分子特征识别的挑战，提出了一种基于谐波持续同调（Harmonic Persistent Homology）的拓扑数据分析方法。该方法通过解决传统持续同调中循环表示选择的模糊性问题，实现了对疾病亚型预测和生物标志物发现的精准解析。研究团队在肺癌、乳腺癌及慢性淋巴细胞白血病（CLL）等多组学数据中验证了该框架的有效性，显著提升了亚型分类准确性，并发现了与BCR信号通路、MAPK通路等相关的关键基因。这一成果为复杂疾病的机制研究和精准医疗提供了新的分析范式。

　　

在精准医疗时代，多组学数据的高维特性与异质性使得挖掘其背后隐藏的生物学规律如同大海捞针。传统的分析方法往往难以捕捉到数据中复杂的多维度交互关系，尤其是在样本量有限的情况下，生物标志物的发现和疾病亚型的鉴定更是举步维艰。拓扑数据分析（Topological Data Analysis, TDA）作为一种新兴的工具，能够从数据的几何结构中提取拓扑特征，但其核心工具——持续同调（Persistent Homology）存在一个固有缺陷：同调类的循环表示存在多重可能性，导致结果难以回溯到具体的生物分子。

为解决这一难题，来自波兰科学院数学研究所、IBM研究院及普渡大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了题为“Probing omics data via harmonic persistent homology”的研究。他们首次将谐波持续同调（Harmonic Persistent Homology）应用于生物医学多组学分析，通过引入内积空间结构，为每个同调类选取唯一的“谐波代表循环”，从而消除了表示模糊性。这些谐波代表不仅最大化了对同调类至关重要的“本质单形”（essential simplices）的贡献，还能为每个单形分配权重，量化其在拓扑结构中的重要性。

研究团队开发了开源软件库maTilDA，实现了从多组学数据构建Vietoris-Rips复形、计算持续同调条码、提取谐波代表到权重赋值的全流程。关键技术包括：基于样本间距离（如相关性）构建过滤复形；通过持久同调条码识别显著拓扑特征；利用谐波投影算法计算代表循环；将权重从边（1-单形）传递至顶点（如基因或样本），用于下游分析。

Harmonic persistent homology predicts lung cancer disease subtypes

通过对TCGA肺腺癌（LUAD）转录组数据（n=230）分析，研究团队使用谐波权重对5000个高变异基因进行重新缩放，并训练XGBoost分类器。结果显示，谐波加权特征将亚型（TRU、近端炎症型、近端增殖型）预测的F1分数从基线0.765提升至0.866。权重最高的基因如VSIG4、DOK4、MS4A4A等均与肺癌已知通路相关，且富集分析显著指向肺腺癌疾病通路（p<10^-4）。

Discovering breast cancer subtypes in multi-omics data

在TCGA乳腺癌多组学数据（RNAseq+甲基化，n=690）中，谐波权重矩阵的层次聚类成功分离出基底样亚型集群。该集群在无监督条件下与临床描述符（如ER状态、分级）高度一致，证明谐波循环能捕获多组学交互驱动的患者亚群结构。

Transcriptomic discovery associated with treatment progression

在仅11例CLL患者 Venetoclax治疗前后转录组数据中，谐波框架识别出治疗前凋亡通路相关基因，及进展期富集的BCR信号（BTK、MAPK1等）、MAPK通路（KRAS、NRAS）和NF-κB通路（TRAF3、NFKBIE）基因，与已知耐药机制吻合，凸显其小样本分析优势。

本研究首次将谐波持续同调系统应用于生物医学多组学领域，解决了TDA中代表性循环选择的模糊性问题。通过赋予拓扑特征以可解释的权重，该框架不仅在肺癌、乳腺癌亚型预测中显著提升性能，还能在极小样本中揭示与治疗耐药相关的关键通路。谐波权重的引入为高维数据提供了一种新的特征选择与生物标志物发现范式，有望推动复杂疾病分子机制的深入探索和精准治疗策略的开发。