心脏康复调节急性冠脉综合征患者血清肌因子水平：随机CARDIO-REH研究

《Scientific Reports》：Cardiac rehabilitation influences serum myokine levels in patients after acute coronary syndrome: the randomised CARDIO-REH study

本研究针对急性冠脉综合征(ACS)后心脏康复(CR)与心血管获益之间的分子机制尚不明确的问题，开展了为期2周的随机对照试验，首次发现CR能显著提升患者血清apelin、myostatin和FSTL1水平，且STEMI与NSTEMI患者存在差异化的肌因子反应。这一发现为理解CR的心血管保护作用提供了新的分子视角，支持个体化康复策略的制定。

　　

在全球范围内，缺血性心脏病(IHD)依然是导致死亡的首要原因，2021年造成了约996万例死亡。急性冠脉综合征(ACS)作为IHD的严重表现形式，其治疗成本高昂，且患者预后与是否接受规范的心脏康复(CR)密切相关。尽管CR被证实能显著降低主要不良心脏事件(MACE)、ACS复发风险及心脏死亡率，但其背后的分子机制，尤其是骨骼肌与心血管系统之间的"对话"如何参与其中，仍是一个亟待阐明的科学问题。

近年来，肌因子(myokines)——由骨骼肌合成和分泌的细胞因子及其他肽类物质——作为连接肌肉活动与全身多器官功能调节的桥梁，受到了广泛关注。它们通过内分泌、旁分泌和自分泌方式，调节代谢过程、内皮细胞功能、葡萄糖和脂质代谢等。在心血管系统中，apelin、myostatin、follistatin和follistatin相关蛋白1(FSTL1)被认为是最重要的肌因子。然而，CR是否以及如何影响ACS后患者循环中这些肌因子的水平，它们的变化又与心血管系统功能的改善有何关联，此前尚缺乏系统研究。

为了回答这些问题，由Damian Skrypnik等人领导的研究团队在《Scientific Reports》上发表了题为"Cardiac rehabilitation influences serum myokine levels in patients after acute coronary syndrome: the randomised CARDIO-REH study"的论文。研究人员设计了一项随机、干预性、前瞻性及对比性研究，将220名ACS后患者分为接受2周CR计划的干预组(S组，n=110)和未接受CR的对照组(K组，n=110)。在干预前后（或单次对于K组）测量了血压、心率、人体测量学指标、体成分以及血清中apelin、myostatin、follistatin和FSTL1的浓度。

本研究采用随机对照试验设计，纳入220例ACS后患者，通过2周标准化心脏康复程序进行干预。主要技术方法包括：使用酶联免疫吸附测定(ELISA)定量血清肌因子水平；通过人体测量学和生物电阻抗法评估体成分；依据Bruce方案或6分钟步行试验(6MWT)进行心脏压力测试(CPX)以个体化制定运动负荷；并应用规范的统计方法（如Shapiro-Wilk检验、Student's t检验、Mann-Whitney U检验、Wilcoxon符号秩检验、Spearman相关及广义线性模型）进行数据分析，同时采用Bonferroni法校正多重检验。

研究结果

基线特征与干预依从性

最终199名患者（S组99人，K组100人）的数据被纳入分析。两组在年龄、身高、舒张压、心率和基线apelin水平上无显著差异，但K组的体重、体重指数(BMI)和收缩压基线值更高。S组患者从ACS发生到入组的中位时间为4周，显著短于K组的22周。所有S组患者均完成了2周的CR干预，无意外不良事件发生。

心脏康复对生理参数的影响

经过2周CR，S组患者的体重、BMI和去脂体重(FFM)较基线有所增加，而肌肉质量(MM)和基础代谢率(BMR)则下降。更重要的是，S组患者的收缩压和舒张压在CR后均显著降低，且干预后的血压值也显著低于K组。心率在组内或组间比较中均无显著变化。

心脏康复对血清肌因子水平的影响

CR显著调节了血清肌因子谱。在S组内，干预后血清apelin、myostatin和FSTL1的水平均较基线显著升高，而follistatin水平无显著变化。组间比较显示，CR后S组的血清apelin和myostatin水平显著高于K组。K组的血清follistatin水平在两个时间点均高于S组。FSTL1的基线水平在K组更高，但CR后仅在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)亚组患者中观察到FSTL1显著升高。

肌因子与心血管风险参数的相关性

相关性及回归分析显示，血清apelin和myostatin水平与所评估的心血管风险因素（如心率、血压、体成分等）无关，提示它们可能是独立于传统风险因素的作用通路。在CR后，血清follistatin水平与舒张压呈负相关。血清FSTL1水平在CR后与脂肪组织百分比(%FTC)和肌肉质量(MM)呈负相关，与体重和BMI呈正相关。

STEMI与NSTEMI患者的差异反应

进一步将S组患者按ACS类型分为STEMI（58人）和NSTEMI（35人）亚组进行分析发现，两组间的肌因子基线水平无差异。然而，CR诱导的肌因子变化模式存在差异：血清apelin和FSTL1水平在STEMI亚组中显著升高；血清myostatin水平仅在NSTEMI亚组中显著升高；而follistatin在两组中均无显著变化。这提示ACS的病理生理类型影响了患者对CR的肌因子反应。

讨论与结论

本研究首次证实，短期（2周）心脏康复能显著改变ACS后患者的关键血清肌因子水平，包括apelin、myostatin和FSTL1的升高。这些肌因子的变化在很大程度上独立于传统心血管风险因素，表明它们可能构成了一条连接运动干预与心血管获益的新兴、独立的生物学通路。

Apelin的升高尤为重要，因其具有降血压、促进心肌缺血后血管新生和修复、抗氧化等多重心脏保护作用，可能部分介导了CR后观察到的血压改善。Myostatin的升高可能与ACS后心脏的应激适应和代谢稳定有关，但其在CR中的具体角色（有益抑或有害）仍需谨慎解读和进一步研究。FSTL1作为心脏修复因子，其在CR后的增加，特别是与运动测试中最大收缩压的负相关性，提示它可能参与降低了MACE风险。

尤为重要的是，研究发现STEMI和NSTEMI患者对CR的肌因子反应存在差异。例如，myostatin仅在NSTEMI患者中升高，而FSTL1主要在STEMI患者中升高。这一发现强有力地支持了未来需要根据ACS的具体类型制定个体化的、精准的心脏康复策略。

该研究的优势在于其新颖性、随机对照设计以及相对较大的样本量。局限性包括观察期较短、单中心研究可能限制结果外推性、未能检测肌因子基因表达、以及组间ACS后时间存在基线差异等。

总之，CARDIO-REH研究揭示了心脏康复调节血清肌因子水平是其发挥心血管保护作用的一个重要分子机制。不仅为理解"运动为何有益心脏"提供了新的科学依据，也提示血清肌因子水平有望成为评估CR效果和心血管风险的新型生物标志物。未来，针对不同ACS类型的个性化康复方案，乃至基于肌因子的治疗策略，都可能成为改善患者预后的新方向。