综述：整合稳态应变与新兴技术研究复杂疾病

《Communications Biology》：Integrating allostasis and emerging technologies to study complex diseases

本综述系统阐述稳态应变（allostasis）框架如何为理解复杂疾病提供新视角，重点解析慢性压力通过神经内分泌（HPA/SAM轴）、免疫（CRP、IL-6、TNF-α）和代谢（血糖、BMI）等多系统交互作用累积生理负荷（allostatic load）的机制。文章强调多组学、iPSC类器官等前沿技术可动态揭示应激适应过程，为癌症、成瘾及Long COVID等疾病的精准诊疗提供新策略。

　　

稳态应变：从理论框架到技术革新

传统研究复杂疾病常采用还原论方法，虽能解析单一机制，却难以捕捉生物系统的动态互作与整体关联。稳态应变理论由Sterling和Eyer于1988年提出，其核心在于揭示机体通过动态调整生理设定点（set point）而非固守静态平衡来维持稳定。这一框架将慢性压力（如心理社会压力、药物滥用、持续感染）引发的累积生理负荷定义为“稳态应变负荷”（allostatic load），而当负荷超出代偿极限时，则导致“稳态应变超载”（allostatic overload），引发多系统失调。

神经精神疾病中的稳态应变

慢性应激通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和交感神经-肾上腺-髓质轴（SAM轴），促使皮质醇和肾上腺素释放。短期应激可激活适应性反应，但长期激活会导致神经内分泌失调。以药物成瘾为例，其发展经历从初始用药、过渡期、依赖期到戒断期的动态演变，每个阶段对应独特的稳态应变状态。研究发现，成瘾者多巴胺奖励系统逐渐耗竭，而应激系统持续亢进，形成“享乐设定点”下移的恶性循环。稳态应变负荷指数可量化此类生理紊乱，例如精神分裂症和抑郁症患者该指数显著升高，且与炎症标志物如C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平正相关。靶向调控关键负荷生物标志物（如使用TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗改善抑郁症状）已成为潜在治疗策略。

免疫系统的稳态应变响应

应激可激活中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，促进白介素-12（IL-12）、IL-17等促炎因子释放。慢性不可预见应激（CUS）实验表明，应激可驱动初始CD4⁺/CD8⁺ T细胞向促炎表型分化，伴随血清皮质酮和IL-6水平升高。在慢性感染如Long COVID和艾滋病（HIV）中，免疫系统呈现持续活化状态：Long COVID患者存在T细胞失调和细胞因子（如IL-4、干扰素）水平异常；HIV感染急性期CD4 T细胞扩增，慢性期则出现IL-1β通路持续激活及IL-18、IL-6水平上升，形成促炎性先天免疫重塑。癌症微环境中，T淋巴细胞浸润和NF-κB、TNF-α通路激活进一步推高稳态应变负荷。然而，现有稳态应变负荷指数仅包含CRP、IL-6等有限指标，需扩充T细胞亚群频率和更广泛的细胞因子以精准评估免疫失调。

癌症与稳态应变的关联

慢性应激驱动的代谢和炎症失调（如高血糖、CRP升高、血脂异常）可共同营造促肿瘤微环境。横断面研究显示，黑人乳腺癌幸存者的稳态应变负荷指数显著高于健康人群，但该关联在其他种族中未显现，提示负荷的影响存在群体差异性。相反，部分研究（如波多黎各老年队列）未发现负荷与癌症发生的显著相关性。这些矛盾结果凸显出现有研究的局限：多基于横断面数据难以推断因果，缺乏标准化负荷评估体系，且癌种覆盖面窄。未来需通过纵向研究和分子实验明确慢性应激如何通过稳态应变状态驱动肿瘤发生。

多组学技术：解码负荷的分子网络

组学技术通过整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据，系统解析应激响应机制。例如在Long COVID研究中，蛋白质组-脂质组-代谢组联合分析揭示了持续巨噬细胞活化特征；机器学习模型通过整合转录组和蛋白质组数据实现免疫细胞状态分类和患者分层。多组学网络分析结合机器学习算法，不仅能提升疾病诊断和预后预测精度，还可识别表型谱系和药物靶点。

iPSC模型：个性化研究新平台

人诱导多能干细胞（iPSC）技术通过重编程患者体细胞，构建保留个体遗传背景的疾病模型。例如，皮质醇长期暴露可导致iPSC来源多巴胺能神经元树突可塑性降低，模拟抑郁相关神经损伤；iPSC来源星形胶质细胞在慢性应激下出现基因表达谱紊乱。该类模型还可构建多器官互作系统，如肝-胰岛多器官芯片能模拟高血糖诱导代谢失调，并验证二甲双胍的修复作用；SARS-CoV-2感染研究揭示心肌细胞与免疫细胞通过细胞因子反馈环路驱动系统性疾病进展。

展望：标准化与整合之路

当前稳态应变研究面临核心挑战：负荷测量缺乏标准化生物标志物面板，免疫稳态应变机制解析不足，体外模型难以模拟全身互作。未来需聚焦三方面：建立共识性负荷评估标准，开展纵向研究追踪慢性应激与疾病关联，利用多组学与iPSC整合平台揭示系统适应性调控规律，最终实现复杂疾病的早期预警和个性化干预。