基于聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗的HBsAg血清清除预测模型的开发与验证：一项多中心研究

《Drug Design, Development and Therapy》：Development and Validation of a Predictive Model for HBsAg Seroclearance After Peg-IFN-Based Therapy: A Multicentre Study

慢性乙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗后HBsAg血清清除的预测模型构建及验证。通过回顾性研究纳入377例HBeAg阴性、病毒学抑制的CHB患者，采用Cox回归分析发现年龄、基线HBsAg水平及ALT为独立预测因素，构建FC-48w评分模型，并在229例开发队列和148例验证队列中验证，AUC分别为0.842和0.852。模型通过-2.7和-1.3分界值将患者分为低、中、高清除风险组，指导精准治疗。

　　本研究旨在构建一个基于基线参数的预测模型，用于预测接受聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）为基础的治疗后，病毒载量已被抑制的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性慢性乙型肝炎（CHB）患者的HBsAg清除情况。HBsAg清除是功能性治愈的关键指标，意味着患者不仅实现了病毒载量的持续下降，而且HBsAg水平降至检测下限，这有助于安全停药并显著降低肝硬化（LC）和肝细胞癌（HCC）的风险。然而，目前治疗CHB的主要方法包括核苷（酸）类似物（NUC）和Peg-IFN，尽管NUC能够有效抑制病毒复制，但其HBsAg清除率较低，且需要长期使用。相比之下，Peg-IFN具有免疫调节和抗病毒双重作用，能够显著提高HBsAg清除率，但同时也伴随着一系列副作用，如流感样症状、中性粒细胞减少、血小板减少、抑郁等，甚至可能加重肝功能和甲状腺功能异常。此外，Peg-IFN的使用有严格的禁忌症，例如失代偿期肝硬化、怀孕、自身免疫疾病等。因此，Peg-IFN治疗的个体化应用显得尤为重要。

为了实现这一目标，本研究从中国10个中心招募了377名接受48周Peg-IFN治疗的CHB患者，这些患者在治疗前已通过NUC实现了病毒载量的抑制。研究分为开发队列和外部验证队列，其中开发队列包含229名患者，验证队列包含148名患者。通过多变量Cox比例风险模型，研究团队筛选出三个关键的基线预测因子：年龄、基线HBsAg水平和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平。这些参数在开发队列中表现出良好的预测性能，其曲线下面积（AUC）达到了0.842，而在验证队列中则为0.852，表明模型具有较高的准确性。通过设定两个截断值（?2.7和?1.3），该模型能够将患者分为高、中、低HBsAg清除风险组。具体而言，在开发队列中，低风险组的HBsAg清除率仅为4.17%，而高风险组则高达48.98%；在验证队列中，低风险组的清除率约为2.74%，中风险组为30.91%，高风险组则达到55%。这些结果表明，该模型在实际临床应用中具有重要的指导意义。

研究团队还分析了模型的临床应用价值。该模型仅依赖于常规实验室检测指标，无需复杂的分子生物学检测手段，因此具有较高的可操作性和广泛的应用前景。通过将患者分为不同风险等级，医生可以更精准地选择适合接受Peg-IFN治疗的患者，从而提高治疗效果，减少不必要的副作用和医疗负担。同时，该模型的建立也有助于提升慢性乙型肝炎治疗的整体效率，为实现功能性治愈提供科学依据。

此外，研究还探讨了HBsAg清除率的预测机制。年龄作为预测因子之一，可能与患者的免疫系统功能密切相关。年轻患者通常具有更强的免疫反应能力，因此更可能在Peg-IFN治疗中实现HBsAg清除。基线HBsAg水平则反映了肝脏中cccDNA（共价闭合环状DNA）的含量，cccDNA是HBV复制和持续感染的核心驱动因素，其水平越低，HBsAg清除的可能性越大。ALT水平则作为肝炎活动程度的指标，可能与免疫清除过程和抗病毒治疗效果有关。研究发现，ALT与HBsAg的比值在预测HBsAg清除方面具有一定的价值，这为未来模型的优化提供了方向。

尽管该模型在预测HBsAg清除方面表现出色，但研究团队也指出了其局限性。首先，Peg-IFN治疗通常适用于HBsAg水平较低的CHB患者，而本研究中大多数患者的HBsAg水平均低于1500 IU/mL，这可能限制了模型在更高HBsAg水平患者中的适用性。其次，该研究仅在中国人群中进行，因此其结果可能不适用于其他种族或地理区域的患者，需要进一步的外部验证。此外，尽管模型仅使用基线参数，但某些更复杂的生物标志物（如HBV RNA、HBcrAg或肝内cccDNA）可能能够提高预测的准确性，然而这些指标在许多医院中并不常规检测，因此在临床实践中难以广泛应用。

总体而言，本研究为慢性乙型肝炎患者提供了基于基线参数的简单且有效的预测工具，能够帮助医生在Peg-IFN治疗前更准确地评估患者的HBsAg清除可能性。这一模型不仅有助于提高治疗的针对性，还能减少不必要的治疗，从而提升医疗资源的利用效率和患者的整体治疗体验。未来的研究可以进一步探索其他潜在的预测因子，以完善模型并扩大其适用范围。此外，该模型的推广和应用还需要更多的临床数据支持，特别是在不同人群和不同治疗背景下的验证。通过不断优化和验证，这一预测模型有望成为慢性乙型肝炎治疗中的重要辅助工具，推动个性化医疗的发展。