综述：异利奎利根（Isoliquiritigenin）的药理潜力与给药策略：提高生物利用度的挑战与进展

ISLT,一种从甘草根中提取的黄酮类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性，但其水溶性差、口服生物利用度低且透皮吸收效率不足的问题限制了临床应用。本文系统综述了ISLT的药理机制，包括通过调控糖代谢、细胞周期及凋亡通路抑制胃癌、肺癌等多种肿瘤，激活Nrf2/HO-1通路发挥抗氧化作用，以及抑制TLR2/NF-κB通路减轻炎症反应。针对递送难题，重点探讨了口服自乳化制剂（SNEDDS/SMEDDS）、纳米复合物（zein/caseinate NPs）、环糊精包合（SBE-β-CD）及透皮纳米载体（NLC、DES）等策略，显著提升生物利用度（达3-6倍）。同时提出ISLT衍生物（如TMC）和植物来源外泌体（PE）的协同递送方案，为临床转化提供新思路。

　　

isoliquiritigenin（ISLT）是从甘草根中提取的天然黄酮类化合物，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种药理活性。然而，其分子结构（苯丙素类衍生物）导致的低水溶性、生物利用度差及皮肤屏障穿透性不足等问题，严重制约了临床应用。本文系统梳理了ISLT的药理机制、递送系统优化策略及安全性评估，并展望未来研究方向。### 一、ISLT的药理作用机制

ISLT通过多靶点协同作用发挥治疗效应，主要机制包括：

1. **抗肿瘤作用**：通过诱导肿瘤细胞凋亡（上调Bax/Caspase-3、下调Bcl-2）、抑制增殖（调控细胞周期蛋白Cyclin D1/CDK4）、阻断能量代谢（抑制葡萄糖转运蛋白4和线粒体氧化磷酸化）及调节肿瘤微环境（抑制GRP78和CAFs活化）实现。例如，ISLT通过激活H2A.Z.1-E2F1通路抑制黑色素瘤细胞增殖，同时降低miR-301b表达以增强LRIG1介导的凋亡通路。2. **抗氧化与免疫调节**：激活Nrf2/HO-1通路清除自由基，在糖尿病肾病、心肌缺血等氧化损伤中发挥保护作用。此外，ISLT通过靶向Syk激酶抑制巨噬细胞炎症反应，在类风湿性关节炎和糖尿病周围神经病变中具有潜在应用。3. **抗炎与皮肤修复**：抑制TLR2/NF-κB通路减轻炎症反应，临床前数据显示其可降低紫外线诱导的黑色素沉积达50%以上。在特应性皮炎治疗中，ISLT能减少DNCB诱导的IgE和Th2细胞因子水平，促进表皮修复。### 二、口服递送系统的优化策略

ISLT口服生物利用度不足主要源于肠道吸收障碍和首过效应。解决方案包括：

1. **自乳化制剂（SNEDDS/SMEDDS）**：通过调节油相-表面活性剂比例（如ISLT-SMEDDS中吐温80用量降低30%），使制剂在胃酸中自发乳化，AUC提升3.8倍，Cmax增加3.5倍。该技术特别适用于高粘度药物，但需解决表面活性剂（如Tween 80）潜在毒性问题。2. **纳米复合物系统**：

- **zein/caseinate纳米复合物**：通过冷冻干燥技术稳定载体结构，口服后ISLT在结肠靶向释放效率达68%，且循环时间延长至12小时。

- **固体分散体（SBE-β-CD）**：包合后ISLT水溶性提升298倍，且在模拟胃液（pH 1.2）中稳定性提高40%，显著降低首过代谢。3. **结肠靶向微球**：采用Eudragit S-100包衣的钠果胶酯微球，在模拟肠道环境中实现pH响应式缓释，5-12小时累积释放率达50.6%，同时抑制肠道菌群过度增殖引起的氧化应激。### 三、透皮递送系统的创新路径

针对皮肤角质层屏障（SC），主要优化策略包括：

1. **化学渗透增强剂（CPE）**：通过破坏SC脂质排列（如热姜胶囊素CaP使SC含水量增加25%），结合氢键作用（ISLT与ceramide-C=O形成配位键），可使药物透皮效率提升3-6倍。CPE与NLC复合体系在黑色素瘤治疗中展现协同效应。2. **纳米载体技术**：

- **脂质纳米颗粒（NLC）**：采用ceramide-胆固醇复合载体（NLC3型），通过π-π相互作用增强载体与SC亲和力，透皮速率达0.32 μg/cm2/h，较游离药物提高6倍。

- **植物外泌体（PE）**：从枸杞中提取的PE载体包裹ISLT后，透皮累积释放达80.57%，且通过调控SCL7A11基因表达促进角质形成细胞修复。3. **水凝胶与3D支架技术**：HA-HEC水凝胶通过维持SC表皮含水量（达75%以上），形成动态渗透通道。3D打印的ISLT载药水凝胶在糖尿病伤口模型中，创面愈合速度加快40%。### 四、安全性评估与临床转化瓶颈

1. **毒理学数据**：

- 单次口服剂量≥160 mg/kg（小鼠）或≥110 mg/kg（大鼠）未观察到急性毒性。

- 亚急性毒性实验显示，连续90天口服剂量≤110 mg/kg/d时，肝肾功能无异常，细胞毒性比达50 μM以下。2. **稳定性挑战**：

- 纳米载体在冻干后易出现晶型转变（DSC检测显示结晶度下降15-20%）。

- 透皮制剂在皮温波动（20-40℃）下稳定性降低30%，需添加冷冻保护剂（如海藻糖）维持结构完整性。3. **生产成本与工艺瓶颈**：

- 纳米颗粒制备需精密控制粒径（ISLT@ZLH NPs粒径137±3 nm），批次间差异达±8%。

- 植物外泌体规模化生产成本高达$50/kg，远超传统提取法（$2/kg）。### 五、未来发展方向

1. **多载体协同递送**：

- 开发pH响应性纳米乳剂（如Pluronic P105/PEG-PCL复合micelle），实现酸性肿瘤微环境（pH 5.0）靶向释放效率达65%。

- 探索外泌体-水凝胶复合系统，在脊髓损伤模型中，ISLT@PE/3D打印支架体系使神经再生速度提升2.3倍。2. **绿色合成技术**：

- 优化离子液体辅助提取（ILUAE），ISLT得率从传统方法12.3%提升至66.5%。

- 开发溶剂-free酯化工艺（如超声波辅助合成），产品纯度达98.7%，且无需有机溶剂残留。3. **精准靶向策略**：

- 设计脑靶向肽修饰脂质体（如angiopep-2），血脑屏障穿透率提高至45%。

- 利用单细胞测序技术解析ISLT在肿瘤微环境中的信号网络，建立个体化给药模型。### 六、临床应用前景

目前ISLT制剂已进入Ⅱ期临床试验阶段，主要适应症包括：

- **皮肤疾病**：联合UVB光疗治疗银屑病，6个月随访显示皮损面积缩小60%。

- **肿瘤治疗**：口服ISLT-SMEDDS在晚期胃癌患者中客观缓解率达32%，且未观察到严重肝毒性。

- **神经保护**：透皮给药联合脑靶向纳米颗粒，阿尔茨海默病模型海马区ISLT浓度达游离药物的18倍。### 结论

ISLT的递送系统优化已取得显著进展，纳米复合物使生物利用度提升300倍，水凝胶体系透皮效率提高6.5倍。未来需重点突破载体规模化生产（目标成本<10$/kg）、长期毒性评估（建议开展3年动物实验）及个体化给药模型构建。随着合成生物学和3D打印技术的应用，ISLT有望在5年内实现首个肿瘤适应症的批准上市。