综述：HPV疫苗在预防外阴和阴道HPV相关高级别鳞状上皮内病变及癌症方面的有效性：一项系统评价

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：HPV vaccination efficacy in primary and tertiary prevention of vulvar and vaginal HPV-related high grade dysplasia and cancers: A systematic review

HPV疫苗接种对预防外阴及阴道高级别病变（VIN/VaIN）和相关癌症效果显著，尤其四价疫苗在未感染HPV的接种人群中显示100%预防效力，九价疫苗进一步覆盖更多高危型HPV。现实数据表明接种后外阴及阴道癌发病率下降，但三级预防（复发后治疗）效果未在随机试验中明确证实。

　　人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗在预防宫颈癌和尖锐湿疣方面的作用已被广泛认可，但其对高危外阴和阴道病变（VIN/VaIN）以及相关癌症的预防效果仍存在一定的不确定性。VIN和VaIN是与HPV感染密切相关的癌前病变，它们在临床上相对罕见，因此相关研究数据较少，导致对疫苗在这些疾病中的有效性评估不够充分。本系统综述旨在评估四价（qHPV）和九价（9vHPV）HPV疫苗在预防VIN/VaIN及其相关癌症方面的效果，同时探讨疫苗在这些病变复发中的潜在作用。

研究共纳入了11项符合纳入标准的文献，其中7项为针对主要预防的试验，4项则关注三级预防。在主要预防方面，四价疫苗在符合协议的受试者群体中对与HPV16/18相关的VIN/VaIN及癌症表现出100%的保护效果，而在意向治疗（ITT）分析中，其效果略有下降但仍具有统计学意义，为71%。九价疫苗在覆盖更多HPV亚型（如31、33、45、52、58）的情况下，进一步降低了这些亚型相关的风险。真实世界的数据也显示，疫苗接种后外阴和阴道癌症的发病率有所下降，尤其是在年轻女性中更为显著。

VIN和VaIN是HPV感染导致的常见癌前病变，它们的发病率在不同地区存在差异。在欧洲，每年大约有20,000例外阴和阴道癌症被报告，而VIN的发病率则在每10万人中为2.5至8.8例。这些病变的发病率近年来有所上升，这可能与HPV感染或再感染的频率增加有关。在美国，从1973年到2000年，VIN的发病率增加了400%，而外阴癌的发病率则上升了20%。这些数据表明，VIN和VaIN的发病率在不断上升，因此需要更加深入地了解HPV疫苗在这类疾病中的作用。

HPV感染是导致99%宫颈癌的主要原因，同时也是其他妇科恶性肿瘤的重要诱因。例如，HPV感染与98%的阴道上皮内瘤变（VaIN）和87%的外阴上皮内瘤变（VIN）有关，占71%的阴道癌和18%的外阴癌。因此，HPV疫苗在预防这些疾病中的作用显得尤为重要。在四价疫苗的临床试验中，如FUTURE I和Villa等人的研究，结果显示疫苗在预防与疫苗针对的HPV亚型相关的VIN/VaIN和相关癌症方面具有显著效果。然而，对于已经感染HPV的患者，疫苗的效果则不如预期，尤其是在三级预防方面，即针对已经发生病变的患者，疫苗对病变复发的预防作用尚未得到充分证实。

在真实世界数据中，Guo等人发现，在疫苗接种后，外阴癌和阴道癌的发病率在15至34岁的女性中明显下降。具体而言，15至24岁女性的外阴癌发病率降低了约82%，而25至34岁女性的发病率则降低了约46%。对于阴道癌，25至34岁女性的发病率下降了约35%。这些数据表明，HPV疫苗在预防这些与HPV相关的癌症方面具有一定的效果，尤其是在年轻女性群体中。

关于三级预防，即疫苗在已发生病变后的复发预防作用，研究结果较为有限。Joura等人在FUTURE I和II的辅助研究中发现，四价疫苗在预防VIN/VaIN复发方面具有一定的效果，减少了约63%的复发风险。而Ghelardi等人在一项前瞻性病例对照研究中，发现接种四价疫苗的患者在VIN复发方面的风险降低了约78.5%。然而，这些研究的结果并不完全一致，且样本量和随访时间的限制使得结论的可靠性受到一定影响。此外，一项关于九价疫苗在三级预防中的随机对照试验（NCT03051516）因中期分析显示疫苗无效而提前终止，仅纳入了185名参与者，这表明疫苗在三级预防中的作用仍需进一步研究。

尽管HPV疫苗在预防VIN/VaIN及其相关癌症方面显示出良好的效果，但其在三级预防中的作用仍存在争议。一些研究认为，疫苗可能有助于减少复发，而另一些研究则未能证实这一点。此外，关于疫苗的安全性，研究显示在所有随机试验中，四价和九价疫苗组之间在严重不良事件的发生率上没有显著差异。然而，九价疫苗在接种部位的不良反应更为常见，这可能与疫苗成分的复杂性有关。

系统综述的质量评估显示，所有11项研究均被评为“中等质量”，主要由于样本量的计算依据不足和随访时间不够长，无法充分观察疫苗对VIN/VaIN及其相关癌症的长期影响。此外，研究中未包括HIV感染者或其他免疫抑制人群，这些人群由于免疫系统功能下降，更容易感染HPV并发展为相关癌症，因此在疫苗效果评估中应予以关注。

综上所述，HPV疫苗在预防VIN/VaIN及其相关癌症方面表现出较高的有效性，尤其是在疫苗接种前未感染HPV的个体中。然而，疫苗在三级预防中的作用仍需更多的研究数据支持。未来的研究应关注更长的随访时间，以及包括更多高危人群的临床试验，以全面评估疫苗在预防这些罕见但严重的疾病中的作用。此外，对于疫苗在不同年龄段人群中的应用，特别是27至45岁成年人，应进一步探讨其在预防和复发中的潜在价值。通过这些研究，可以更好地指导临床实践，提高HPV疫苗的接种率，从而有效降低VIN/VaIN及相关癌症的发病率。