现实世界研究：中国山东地区重组带状疱疹疫苗上市后安全性的分析

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Real-world study: Analysis of post-marketing safety for recombinant zoster vaccine in Shandong, China

重组水痘-带状疱疹疫苗（RZV）在山东上市后安全性评估显示，累计接种145865剂后报告279例不良反应（AEFI），发生率19.13/10,000剂，其中98.21%为疫苗相关反应，主要表现为发热（68.46%）和局部红肿（24.37%），未发现新不良反应，97.49%为轻微反应。

　　这项研究通过分析山东省在2020年7月至2024年9月期间接种重组带状疱疹疫苗（RZV）后的不良事件报告（AEFI），评估了该疫苗在实际应用中的安全性。研究团队利用中国国家不良事件随访免疫信息系统（CNAEFIs）收集了AEFI数据，并结合山东省的免疫接种信息系统（SDIPIs）获取了疫苗接种的具体信息。研究发现，在接种了145,865剂RZV后，共报告了279例AEFI，不良事件发生率为每10,000剂19.13例。其中，98.21%的不良事件被认为与疫苗相关，而仅1.79%为偶发事件。这一结果表明，尽管RZV在实际应用中引发了较多的不良反应，但绝大多数均为轻微症状，且未发现新的、未知的不良反应。

从性别角度来看，女性接种RZV后的不良事件发生率（21.71例/10,000剂）显著高于男性（14.31例/10,000剂），这一趋势与流感疫苗和肺炎球菌疫苗的观察结果相似。研究者认为，这种差异可能源于生物学因素，如女性体内激素水平对免疫系统的影响，也可能与女性在接种疫苗后更倾向于报告不良反应的行为有关。此外，从年龄分布来看，50至54岁的人群不良事件发生率最高（25.06例/10,000剂），这与RZV在其他地区的监测结果一致，表明该年龄段的个体更容易出现与疫苗相关的反应。

从接种剂量来看，第一剂RZV的不良事件发生率（24.22例/10,000剂）高于第二剂（13.20例/10,000剂）。这一现象在其他研究中也有所体现，可能与第一剂疫苗引发的免疫反应更为明显有关。而第二剂疫苗由于个体免疫系统已经产生了一定的反应，因此不良事件的发生率相对较低。然而，这种差异并不意味着第二剂疫苗没有不良反应，而是反映了免疫系统对疫苗的适应过程。

研究还通过数据挖掘技术，识别出三种可能的不良反应信号：带状疱疹、前庭神经炎和中度发热（37.6–38.5℃）。其中，前庭神经炎和带状疱疹被归类为偶发事件，而非直接由疫苗引起的不良反应。中度发热则被确认为与疫苗相关的信号，这可能与RZV中使用的AS01B佐剂系统有关。该佐剂系统包含两种免疫刺激成分，如3-O-脱乙酰基-4’-单磷酸脂质A和QS-21皂苷，这些成分能够增强疫苗抗原的免疫应答，从而提高疫苗的有效性，但同时也可能导致更多的轻微不良反应。因此，RZV的中度发热信号可能与佐剂系统的免疫增强作用相关。

从时间分布来看，大多数不良反应（71.90%）在接种后1天内出现，其次是1至2天（23.72%），最长的不良反应出现时间达到了17天。这种时间分布与2021年至2022年间中国其他疫苗的不良事件报告趋势相似，说明RZV的不良反应模式具有一定的普遍性。然而，不良事件的发生时间并不一定意味着疫苗直接导致了这些症状，因为某些偶发事件可能在接种疫苗前已经处于潜伏期或前驱期。

此外，研究还发现，RZV在山东省的不良事件报告率（19.13例/10,000剂）高于2021年至2022年间中国所有疫苗的平均报告率（3.35例/10,000剂），同时也高于流感疫苗（4.10例/10,000剂）和九价人乳头瘤病毒疫苗（HPV9）（1.60例/10,000剂）。这可能与RZV的免疫增强作用有关，也可能与公众对疫苗不良反应的关注度上升有关。例如，在2020年至2023年的新冠疫苗大规模接种过程中，公众对疫苗不良反应的敏感性提高，这可能促使更多人报告与RZV相关的不良事件。

值得注意的是，尽管RZV在实际应用中引发了一些不良反应，但这些反应大多为轻微症状，且未发现与疫苗相关的严重不良事件。在所有报告的AEFI中，仅有7例（2.51%）被归类为严重反应，其余均为轻度反应。这表明RZV的整体安全性仍然处于可接受的范围内。然而，研究也指出了一些局限性，例如被动报告系统的固有缺陷可能导致实际不良事件发生率被低估。此外，由于使用的监测数据为匿名形式，缺乏个体的详细病史信息，因此无法对高风险人群或特定健康状况下的个体进行深入的安全性分析。

从地域分布来看，RZV在山东省不同城市之间的不良事件报告率存在显著差异，其中威海市的报告率最高（53.63例/10,000剂），而东营市的报告率最低（3.17例/10,000剂），滨州则没有不良事件报告。这种差异可能与各地的免疫接种覆盖率、公众对疫苗的认知水平以及不良事件报告系统的敏感性有关。例如，某些城市可能在疫苗接种过程中更注重不良事件的监测与报告，而另一些城市则可能存在信息传递不畅或公众对疫苗安全性的误解，从而影响了报告率。

在临床诊断方面，最常见的不良反应是发热和接种部位的局部红肿（占92.83%）。这些症状通常为短期、自限性的反应，与临床试验中观察到的结果一致。其他常见的不良反应包括过敏反应、肌肉疼痛、疲劳、头晕和头痛，这些症状也与许多其他注射类疫苗的不良反应模式相似。然而，研究还发现了一些较为罕见的不良反应，如视神经炎和急性髓鞘炎，这些症状虽然在接种RZV后被报告，但研究者认为其与疫苗之间的因果关系尚未明确，仍需进一步的临床研究和流行病学调查来确认。

研究者强调，尽管RZV的不良事件报告率较高，但其安全性仍处于可控范围内。所有报告的不良事件均未发现新的、未知的反应，且绝大多数为轻微症状。此外，通过数据挖掘技术识别出的信号，如发热和前庭神经炎，虽然需要进一步研究，但并未表明这些反应与疫苗存在直接的因果关系。因此，研究团队认为，RZV在实际应用中的安全性能与临床试验结果相符，且在山东省的使用过程中未发现严重的安全性问题。

从经济角度来看，RZV被认为是一种具有成本效益的公共卫生措施。在美国的一项研究中，RZV被评估为每获得一个质量调整生命年（QALY）的增量成本为11,863美元，而在一项针对中国人群的研究中，RZV的增量成本效益比（ICER）在不同年龄段中有所变化，但总体而言仍显示出较高的成本效益。这一结果表明，RZV不仅在安全性方面表现良好，同时在经济层面也具有较高的可行性，适合在更大范围内推广使用。

此外，研究还提到，随着疫苗接种的普及，公众对疫苗安全性的关注日益增加。不良事件的报告不仅影响疫苗的接种意愿，也可能对疫苗的推广和使用产生一定的阻碍。因此，研究者建议，疫苗接种服务提供者应加强对接种者的宣传教育，使其了解疫苗可能引发的常见不良反应，并明确这些反应通常是短暂且可自行缓解的。同时，应通过系统的不良事件监测和分析，及时发现和处理可能的异常信号，以确保疫苗的安全性和有效性。

在研究方法上，团队采用了多种数据分析工具，包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和经验贝叶斯伽马泊松收缩（GPS）方法，以识别可能的不良反应信号。这些方法的应用有助于更准确地评估疫苗的安全性，并为未来的疫苗监测提供科学依据。然而，研究也指出，由于被动报告系统的局限性，某些不良事件可能未被及时记录或报告，因此需要进一步完善监测体系，提高数据的全面性和准确性。

总体而言，这项研究为RZV在实际应用中的安全性提供了重要的参考数据。虽然RZV的不良事件报告率较高，但绝大多数为轻微症状，且未发现新的、未知的不良反应。研究结果表明，RZV在山东省的使用过程中具有良好的安全性，其不良反应模式与临床试验结果一致。然而，为了更全面地评估RZV的安全性，未来还需要更多的研究，包括大规模人群的跟踪调查和主动监测，以进一步验证其在不同人群中的安全性表现。此外，针对疫苗引发的罕见不良反应，如视神经炎和急性髓鞘炎，也需要进一步的研究来明确其与疫苗之间的潜在联系，从而为疫苗的合理使用和管理提供科学支持。