炎症和营养标志物在免疫疗法治疗晚期食管鳞状细胞癌中的预后价值：一项回顾性队列研究

《Journal of Inflammation Research》：Prognostic Value of Inflammatory and Nutritional Markers in Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma Treated with Immunotherapy: A Retrospective Cohort Study

食管鳞状细胞癌（ESCC）患者接受免疫治疗前，通过血液生物标志物（SII、PNI）构建并验证了预测总体生存（OS）和 progression-free survival（PFS）的 competing-risk 生存模型。研究纳入300例ESCC患者，基于LASSO回归筛选关键变量，结合TNM分期建立nomogram模型，经内部验证和外部校准显示其C-index（0.842-0.873）显著优于传统TNM分期，且临床决策曲线分析（DCA）证实模型具有更高临床实用价值。SII（炎症状态）和PNI（营养指标）的非线性关联与OS/PFS显著相关（p<0.05），模型可精准分层患者风险，为个体化治疗提供依据。

　　本研究围绕食管鳞状细胞癌（ESCC）患者在免疫治疗前的营养、免疫和炎症状态展开，旨在通过血液中的生物标志物进行评估，并开发和验证一种具有竞争风险的列线图模型，以预测患者的整体生存（OS）和无进展生存（PFS）。研究背景指出，ESCC作为全球高发且高度侵袭性的恶性肿瘤之一，对人类健康构成了严重威胁。在中国，该病的发病率占据全球的一半以上，其发病早期往往缺乏特异性症状，导致多数患者在晚期才被确诊，从而错过了手术切除的最佳时机。传统治疗方法如化疗在提高生存率方面效果有限，5年总体生存率仍低于15%。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）特别是针对程序性死亡蛋白1（PD-1）和其配体PD-L1的疗法，成为治疗ESCC的新希望。

研究方法采用了回顾性分析方式，选取了2021年至2023年间在郑州大学第一附属医院接受免疫治疗的300名ESCC患者。根据随机分组原则，将这些患者分为主要队列（210例）和验证队列（90例），比例为7:3。通过最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归结合单变量和多变量Cox回归分析，筛选出与预后相关的因素，并构建了列线图预测模型。为了验证模型的性能，研究团队采取了多种评估方法，包括校准曲线、一致性指数（C-index）、时间依赖的受试者工作特征（ROC）曲线和曲线下面积（AUC），以及净重分类改善指数（NRI）、整合判别改善指数（IDI）和决策曲线分析（DCA）。此外，研究还对新模型与传统肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统及其他已发表的预测模型进行了系统比较。

研究结果表明，在主要队列中，通过综合多变量OS分析，构建了一个结合系统性免疫炎症指数（SII）和预后营养指数（PNI）的创新性预后列线图模型。该模型在主要和验证队列中均表现出强大的准确性、判别能力和临床实用性。SII和PNI作为系统性免疫炎症和营养状态的综合指标，其值与患者预后密切相关。SII由外周血中中性粒细胞、血小板和淋巴细胞计数组成，反映系统性炎症负担和宿主免疫状态。PNI则基于血清白蛋白和淋巴细胞水平，作为宿主免疫营养状态的指标。在多个癌症类型中，这些指标已被证实为重要的预后因子。然而，单一的血液生物标志物难以全面反映患者的综合状态，因此本研究将SII和PNI整合进列线图模型中，以提高预测的全面性和准确性。

在对模型的验证过程中，研究团队发现，该模型在预测OS和PFS方面具有显著优势。C-index值分别为0.842和0.687，表明模型具有良好的判别能力。校准曲线进一步验证了预测结果与实际结果的一致性，显示模型在不同时间点（1年、2年、3年）的预测准确性。DCA分析显示，该模型在预测临床结局方面优于TNM分期系统和另一种预测模型，表明其在临床应用中具有更高的价值。同时，研究还发现SII和PNI与OS和PFS之间存在非线性关系，这一发现对进一步优化治疗策略具有重要意义。

在讨论部分，研究团队指出，尽管免疫治疗在ESCC治疗中取得了进展，但患者对治疗的反应率仍较低，约为20%。因此，识别能够预测治疗反应的生物标志物成为关键。传统的TNM分期系统虽然被广泛用于ESCC的分层、治疗优化和预后预测，但其局限性在于忽略了宿主因素如炎症、营养和免疫状态对预后的影响。相比之下，整合免疫、炎症和营养指标的研究表明，这种方法能够提供更准确的预后信息。然而，在ESCC患者中，关于这些因素在免疫治疗前的预后价值的研究仍较为有限。

本研究发现，SII和PNI在ESCC患者中具有显著的预后价值。SII由中性粒细胞、血小板和淋巴细胞组成，其升高通常与中性粒细胞和血小板计数增加或淋巴细胞减少有关。SII的升高可能反映了肿瘤微环境中免疫抑制状态，从而影响患者的生存率。此外，PNI作为宿主免疫营养状态的综合指标，其较高值与较好的预后相关。在验证队列中，PNI较高的患者显示出更长的生存时间。这些结果为临床医生提供了基于生物标志物的预治疗风险分层框架，有助于优化个体化治疗策略和免疫治疗准备。

研究还指出，尽管本研究取得了显著成果，但仍存在一些局限性。首先，作为一项回顾性研究，其样本量相对较小，且可能受到多种偏倚的影响，如选择偏倚和信息偏倚。其次，虽然研究采用了严格的纳入和排除标准，但一些潜在的干扰因素，如并发感染、药物使用或营养干预，可能会影响系统的炎症和营养状态，因此需要谨慎解释研究结果。第三，验证队列中AUC值的下降以及老年患者预测误差超过10%，可能反映了预后异质性。这可能是由于不同转移部位的患者在接受治疗时采用的方案不同，以及年龄相关的免疫和营养状态变化所致。此外，由于研究的回顾性设计和样本量的限制，研究未对不同转移部位的患者进行模型性能评估。第四，本研究中提到的截断值基于本中心的数据，这可能限制了结果的普遍适用性。未来的研究应包括前瞻性、多中心、大规模的临床试验，以进一步验证模型的稳健性和临床相关性。

研究的结论强调，SII和PNI作为独立的预后指标，能够有效预测接受免疫治疗的ESCC患者的临床结局。然而，为了更全面地评估这些指标的临床价值，仍需通过更多研究进行验证。此外，研究团队还指出，所有作者都对本研究的各个方面做出了重要贡献，包括研究设计、执行、数据获取与分析、文章撰写和审阅等。所有作者均同意最终发表版本，并承诺对研究的所有方面负责。

综上所述，本研究通过构建和验证结合SII和PNI的列线图模型，为ESCC患者在免疫治疗前的预后评估提供了新的视角。这一模型不仅在预测生存时间方面表现出色，还能够帮助临床医生制定更精准的个体化治疗方案。然而，研究仍需进一步优化，以克服当前的局限性，并提高模型的适用性和准确性。未来的研究应聚焦于扩大样本量、纳入更多变量、进行前瞻性试验，并探索模型在不同人群中的表现。这些努力将有助于推动免疫治疗在ESCC中的更广泛应用，并提高患者的生存率和生活质量。