人丙酰辅酶A羧化酶的纳米尺度构象动力学

冷冻电镜结构生物学揭示人丙酰辅酶A羧化酶（hPCC）四种构象态及催化机制，证实B-盖亚域对同步化催化作用，解析10种致病突变位点的结构缺陷，为代谢性疾病治疗提供新框架

　　

亮点

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通过冷冻电镜（Cryo-EM）揭示了hPCC在不同核苷酸/底物结合状态下的结构

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这些结构进一步证实了B盖亚基（B-lid subdomain）在催化过程中起到的同步作用

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研究了参与酶活性的关键残基

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本文提出了一个用于理解PCC功能及其相关疾病的结构框架

总结

丙酰辅酶A羧化酶（Propionyl-CoA carboxylase，PCC）是一种依赖生物素的线粒体酶，负责丙酰辅酶A的代谢。人类hPCC的缺陷会导致丙酸血症，这是一种由有毒代谢物积累引起的严重代谢疾病。尽管该酶在临床治疗中具有重要意义，但其催化作用的具体结构基础至今尚未阐明。在本研究中，我们利用冷冻电镜技术获得了hPCC在四种不同状态下的高分辨率结构：未结合状态、ADP结合状态、AMPPNP结合状态以及ATP/底物结合状态，从而捕捉到了生物素羧基载体蛋白（BCCP）域在活性位点之间移动的完整过程。研究结果强调了核苷酸调控的B盖亚基在通过与其他蛋白的相互作用来同步催化反应中的关键作用。通过对10种与疾病相关的hPCC变异体的结构和生化分析，我们发现了突变如何破坏酶活性所必需的关键结构界面和动态运动机制。这些新发现为理解hPCC的功能机制提供了依据，为研究相关疾病提供了结构基础，并为未来开发功能性替代蛋白或调节因子以用于代谢治疗奠定了基础。

图形摘要