Venetoclax联合Blinatumoma作为新诊断Ph阴性B细胞急性淋巴细胞白血病的一线治疗方案

《Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy》：Venetoclax Plus Blinatumoma as First Line Therapy for Newly Diagnosed Ph-Negative B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia

本研究评估了14天blinatumomab-venetoclax联合疗法作为新诊断Ph-阴性B-ALL一线诱导治疗的效果和安全性，结果显示92.3%患者获得完全缓解，所有患者达到MRD阴性，且不良反应可控，为不适合高强度化疗的患者提供了有效替代方案。

　　在现代血液肿瘤治疗领域，急性淋巴细胞白血病（ALL）作为一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，一直是临床研究的重点。其中，Ph-negative B-cell acute lymphoblastic leukemia（Ph阴性B细胞急性淋巴细胞白血病）作为ALL的一种亚型，因其对传统化疗方案的耐受性较差，尤其是在老年患者或存在多种合并症的患者中，如何在不牺牲疗效的前提下提高治疗的安全性和可及性，成为亟需解决的临床难题。近期，一项研究探索了一种全新的诱导治疗方案——由静脉注射的blinatumomab（布林佐莫单抗）与口服的venetoclax（维奈托克）组成的14天联合治疗方案，旨在为Ph阴性B细胞ALL患者提供一种更加温和但有效的治疗选择。

这项研究纳入了13名患有Ph阴性B细胞ALL的成年患者，他们的平均年龄为52岁，范围从18岁到74岁。所有患者均未接受传统的高强度化疗，而是采用了一种完全避免化疗药物的治疗方式。在治疗过程中，患者接受了预先的dexamethasone（地塞米松）治疗以减少肿瘤负荷，并通过严格的预处理措施预防肿瘤溶解综合征的发生。blinatumomab的剂量在治疗期间逐步提升，从初始的9微克/天逐渐增加至28微克/天，而venetoclax则按照设定的阶梯式剂量方案进行给药，从第1天的100毫克开始，逐步增加至第4天后的400毫克。这种治疗策略不仅减少了患者的药物负担，也降低了对骨髓的抑制程度，从而降低了感染、出血等并发症的风险。

在疗效方面，该研究取得了令人鼓舞的结果。经过一个治疗周期后，所有患者均达到了完全缓解（CR）的标准，其中12名患者实现了MRD（微小残留病）阴性状态，且在第21天时，有11名患者（占91.7%）实现了MRD清除。这意味着，该联合治疗方案在短时间内显著降低了血液中的白血病细胞数量，使得患者的病情得到了快速控制。此外，研究还发现，尽管部分患者在治疗过程中出现了不同程度的肝功能异常，但这些异常均为轻度，并且通过支持性治疗得到了有效管理，没有出现严重的肝毒性或需要调整剂量的情况。在免疫相关不良事件方面，出现了46.2%的患者发生了一到二级的细胞因子释放综合征（CRS），其中仅有一名患者出现了三级CRS，但这些不良反应均在短时间内缓解，未对治疗的连续性造成影响。

值得注意的是，该研究还特别关注了治疗方案的耐受性。由于Ph阴性B细胞ALL患者往往对高强度化疗存在较差的耐受性，因此，治疗过程中出现了较多的血液系统毒性，包括高达92.3%的患者出现三级至四级中性粒细胞减少，以及53.8%的患者出现三级至四级血小板减少。然而，这些不良反应均通过积极的血液支持治疗得到了有效控制，例如使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）和白细胞介素-11（IL-11）等药物，以及在必要时进行红细胞和血小板输注。此外，所有患者在治疗期间均未出现因不良反应而中断治疗的情况，这表明该方案在实际应用中具有良好的安全性和可行性。

在治疗方案的实施过程中，研究人员还对两种药物的给药顺序进行了探索。最初，他们采用的是先给予venetoclax，随后在第8天开始给予blinatumomab的序贯给药方式，以避免肿瘤溶解综合征的发生。然而，后续的研究发现，这种序贯方式并未显著降低不良反应的发生率，反而在部分患者中出现了更高的CRS发生率。因此，研究团队调整了治疗策略，采用同时给药的方式，即在14天内将两种药物进行重叠使用。这种调整不仅有效提高了治疗的效率，还显著缩短了患者的住院时间，使得治疗更加便捷和高效。

该研究的临床结果表明，venetoclax与blinatumomab的联合使用能够迅速诱导Ph阴性B细胞ALL患者的深度缓解，同时保持良好的安全性。研究团队还提到，这种治疗方案可能通过增强T细胞的激活能力，从而提高对白血病细胞的杀伤效率。此外，研究团队还发现，尽管所有患者均未接受传统的化疗药物，但该联合治疗方案在诱导缓解方面的效果并不逊色于标准的化疗方案，甚至在某些方面表现更为优越。例如，与SWOG 1318试验中使用的blinatumomab单药治疗相比，该联合方案在诱导缓解方面的CR率更高（92.3% vs 66%），并且在治疗期间没有出现治疗相关的死亡病例。

尽管该研究取得了令人瞩目的成果，但研究团队也指出了一些潜在的局限性。首先，由于研究设计为回顾性研究，且样本量较小，因此其统计效力有限，难以全面评估该治疗方案的长期效果。其次，研究的随访时间相对较短，目前仅达到了283天的中位随访时间，因此需要进一步的前瞻性研究来验证该方案在长期生存率方面的表现。此外，研究中患者接受的巩固治疗方案存在较大的异质性，包括单药blinatumomab治疗、多药联合化疗或异基因造血干细胞移植（HSCT），这些因素可能对患者的长期生存率产生影响，因此在后续研究中需要更加严格地控制这些变量，以更准确地评估诱导治疗方案的实际效果。

总的来说，这项研究为Ph阴性B细胞ALL患者提供了一种全新的治疗选择，尤其是在那些因年龄、合并症或器官功能不全而无法接受传统化疗的患者中。通过结合venetoclax和blinatumomab，该方案不仅能够快速诱导缓解，还能够有效降低治疗过程中的不良反应，从而提高患者的生存质量。研究团队还计划启动一项前瞻性临床试验，以进一步验证该方案的疗效和安全性，并探索其在更大患者群体中的适用性。这一研究为Ph阴性B细胞ALL的治疗策略提供了新的思路，也为未来的研究和临床实践奠定了坚实的基础。