综述：细胞外基质与免疫功能障碍：特发性肺纤维化中被忽视的关联

《Experimental Lung Research》：Extracellular matrix and immune dysfunction: An overlooked relationship in idiopathic pulmonary fibrosis

特发性肺纤维化（IPF）是进展性致命性疾病，现有治疗仅延缓进展。研究揭示IPF中免疫失调与细胞外基质（ECM）重塑形成自强化纤维化循环，传统抗炎治疗因未针对此机制而无效。关键发现包括：1）ECM蛋白异常沉积并调控免疫细胞功能；2）SPP1+巨噬细胞和次级淋巴结构（TLS）在纤维化中起核心作用；3）ECM力学特性（如硬度、粘弹性）影响免疫细胞活性及纤维化进程。未来需结合ECM动态重塑与免疫微环境交互机制，开发靶向ECM-免疫互作的新型疗法。

　　肺纤维化是一种严重影响患者健康的疾病，其中特发性肺纤维化（IPF）是最具代表性的形式之一。IPF的特征是肺部组织逐渐变硬并形成瘢痕，这种病理变化不仅导致肺功能的严重下降，还显著影响患者的生存质量。尽管目前已有三种药物被批准用于治疗IPF，如尼达尼布、吡非尼酮和神经酰胺酶抑制剂，但这些药物只能延缓疾病进程，无法根治。因此，迫切需要深入理解IPF的发病机制，并探索新的治疗方法。

IPF的病理生理过程涉及多个层面的复杂变化，其中免疫系统的异常和纤维化是两个核心特征。然而，长期以来，人们倾向于将IPF视为一种以纤维化为主导的疾病，而非主要由免疫反应驱动。这主要是因为传统的免疫调节疗法在临床试验中未能显示出显著疗效。然而，近年来的研究逐渐揭示了免疫细胞和炎症通路在IPF发展中的重要作用。特别是，肺部组织中的细胞外基质（ECM）被发现不仅是炎症反应的产物，还能够直接调控免疫细胞的行为。这种发现为理解IPF的发病机制提供了新的视角，并提示我们重新审视免疫调节在疾病治疗中的潜在价值。

在IPF患者的肺组织中，ECM的成分和结构发生了显著变化。例如，胶原蛋白、纤维连接蛋白（FN）、透明质酸和versican等ECM成分在肺纤维化区域显著增加。这些成分的异常积累不仅改变了肺部的物理特性，还可能通过与细胞表面受体的相互作用，影响免疫细胞的迁移、激活和功能。此外，ECM的物理结构，如其拓扑结构和机械特性，也被发现对免疫细胞的行为具有重要调控作用。例如，高密度的胶原纤维可能促进免疫细胞的迁移和聚集，而低密度的胶原环境则可能限制这些过程。这种ECM结构对免疫细胞的影响，可能在IPF的病程发展中起到关键作用。

在IPF的肺组织中，ECM的改变与免疫细胞的异常活动形成了一个相互强化的循环。这一循环可能包括以下几个方面：首先，异常的ECM结构为免疫细胞提供了适宜的微环境，使其更容易聚集和激活；其次，免疫细胞的激活和分泌可能进一步促进ECM的重塑和沉积；最后，这种重塑和沉积又可能加剧免疫细胞的异常反应，形成一个不断自我强化的病理过程。这种复杂的相互作用机制，可能解释了为什么传统的抗炎治疗在IPF中效果有限。

在免疫细胞方面，IPF患者的肺组织中出现了多种异常的免疫细胞类型和亚群。例如，SPP1阳性巨噬细胞和三级淋巴样结构（TLS）中的B细胞和浆细胞显著增加。SPP1阳性巨噬细胞能够分泌多种细胞因子和生物活性分子，如骨桥蛋白，这些分子不仅促进ECM的沉积，还可能影响免疫细胞的迁移和功能。TLS则是一种在慢性炎症环境中形成的类似淋巴结的结构，其中B细胞和T细胞的聚集可能进一步促进免疫反应的持续和增强。这些免疫细胞的异常行为可能与ECM的改变密切相关，形成一个自我维持的纤维化循环。

ECM的改变还可能通过多种机制影响免疫细胞的功能。例如，ECM的机械特性，如硬度和粘弹性，能够激活细胞内的信号传导通路，从而改变免疫细胞的表型和功能。在IPF中，肺部组织的硬度显著增加，这可能导致免疫细胞的异常激活和迁移。此外，ECM的粘弹性变化可能通过影响细胞内的机械敏感信号通路，如YAP和TEAD的核转位，来调控免疫细胞的反应。这些发现提示我们，ECM的物理特性可能在免疫细胞的异常行为中扮演重要角色。

除了ECM的物理特性，其化学成分和生物活性片段也可能对免疫细胞产生深远影响。例如，ECM的某些片段，如骨桥蛋白衍生的matrikines，能够吸引中性粒细胞并促进其炎症反应。此外，ECM的某些成分，如纤维连接蛋白，能够通过与整合素的相互作用，影响T细胞的迁移和功能。这些化学信号与物理信号的相互作用，可能共同塑造了IPF中的免疫微环境。

为了更好地理解ECM和免疫细胞之间的相互作用，科学家们正在利用先进的技术手段，如荧光ECM探针、空间转化推断力图（STIFMap）和活体成像等。这些技术能够提供高分辨率的ECM结构和功能信息，同时监测免疫细胞的行为变化。通过这些技术，研究人员能够更精确地描绘IPF肺组织中的ECM和免疫细胞的动态关系，为开发新的治疗策略提供理论依据。

在临床治疗方面，传统的抗炎药物，如糖皮质激素和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，未能在IPF中显示出显著疗效。这可能与这些药物未能有效干预ECM和免疫细胞之间的相互作用有关。因此，未来的研究需要探索新的治疗策略，这些策略可能针对ECM的重塑过程或免疫细胞与ECM的相互作用。例如，通过靶向ECM重塑酶或调节ECM相关的信号通路，可能有助于打破ECM和免疫细胞之间的恶性循环，从而改善IPF的临床预后。

此外，IPF与其他慢性肺部疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）相比，具有独特的免疫特征。在哮喘中，免疫反应主要由Th2型细胞主导，而COPD则以Th1型细胞为主。这些不同的免疫模式可能与ECM的重塑方式和局部微环境的差异有关。因此，理解IPF与其他疾病之间的ECM和免疫细胞差异，有助于揭示其独特的发病机制，并为治疗策略的开发提供新的思路。

总之，IPF的发病机制涉及复杂的ECM和免疫系统的相互作用。传统的治疗策略未能有效干预这一过程，因此需要重新审视免疫细胞与ECM之间的关系，并探索新的治疗靶点。通过深入研究ECM的结构、成分和机械特性，以及其对免疫细胞的影响，科学家们有望找到更有效的治疗手段，为IPF患者带来更好的临床预后。