综述：粪便微生物群移植在注意缺陷/多动障碍中的应用：机制、证据及未来发展方向

《International Journal of General Medicine》：Fecal Microbiota Transplantation for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Mechanisms, Evidence, and Future Directions

ADHD治疗面临药物及行为疗法效果有限的问题，微生物群-肠道-脑轴（MGBA）失衡被证实与ADHD病理机制相关。粪菌移植（FMT）通过调节免疫、神经递质、代谢及表观遗传等多途径重塑MGBA，动物模型显示其可改善核心行为症状，临床个案报告提示可行性，但需更多随机对照试验验证机制并优化方案。

　　注意力缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的神经发育障碍，主要表现为注意力不集中、多动和冲动行为。尽管目前的治疗仍以药物和行为干预为主，但这些传统方法在疗效、耐受性和长期依从性方面存在一定的局限，这促使科学家们探索更有效的替代或辅助治疗手段。近年来，肠道微生物群与大脑之间的双向通讯网络——微生物-肠道-大脑轴（MGBA）——逐渐成为研究ADHD发病机制的重要方向。该轴通过免疫调节、神经递质平衡、代谢调控和表观遗传学改变等多种途径影响大脑功能，而粪菌移植（FMT）作为一种基于微生物群的干预手段，被认为可能通过修复MGBA失衡来改善ADHD症状。

ADHD的发病机制复杂，涉及遗传易感性、环境暴露和神经生物学异常。研究显示，该疾病的遗传率在70%-80%之间，表明基因因素在ADHD的发展中扮演重要角色。然而，仅靠遗传因素无法完全解释ADHD的表型异质性或其不断上升的患病率，这促使研究人员关注早期生命阶段的环境因素，如母体压力、早产、营养状况和肠道健康等。这些环境因素可能通过影响神经发育过程，从而对ADHD的发生起到关键作用。此外，ADHD常与学习障碍、自闭症谱系障碍（ASD）、焦虑和行为障碍等共病，进一步增加了其临床复杂性。

当前ADHD的治疗手段主要包括药物治疗和行为干预。刺激剂如甲基苯丙胺和苯丙胺类药物仍是首选治疗方案，但仍有20%-30%的患者对这些药物反应不佳或出现不良反应，如食欲减退、睡眠障碍和情绪波动，这影响了患者的长期治疗依从性。非刺激性药物如托莫西汀和α2肾上腺素能激动剂提供了其他选择，但其疗效仍有限。行为疗法虽然有效，但常受限于可及性和患者依从性。因此，寻找具有更强机制特异性且副作用更少的新治疗策略成为迫切需求，特别是那些能够针对ADHD的神经发育和行为路径的干预手段。

微生物-肠道-大脑轴（MGBA）作为一个关键的双向通讯网络，连接了中枢神经系统和肠道，涉及免疫、神经、内分泌和代谢等多重途径。研究表明，肠道微生物可以通过影响免疫反应、神经递质代谢（如多巴胺、血清素、γ-氨基丁酸[ GABA ]）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活动，从而调节认知、情绪和行为。在动物模型中，肠道菌群失衡已被证明可以导致多动、焦虑样行为和认知障碍。人类研究也发现，ADHD患者与健康对照组相比，其肠道微生物组成存在显著差异，通常表现为有益短链脂肪酸（SCFA）生成菌（如Faecalibacterium、乳酸菌和双歧杆菌）的减少，以及潜在促炎菌种（如Enterococcus）的增加。这些发现表明，ADHD与肠道微生物失衡之间存在密切联系。

粪菌移植（FMT）是一种将健康供体的肠道微生物群移植到受体肠道中的治疗方法，已被证明在治疗艰难梭菌感染、炎症性肠病和自闭症谱系障碍（ASD）方面具有显著效果。鉴于ASD和ADHD在临床特征和病理机制上的相似性，FMT作为潜在干预手段受到关注。动物实验表明，FMT可以改善注意力、多动和冲动行为，通过重塑肠道微生物群、减少炎症和调节神经递质表达来发挥作用。此外，一项针对ADHD成人的个案报告也显示，FMT后不仅腹泻症状得到缓解，注意力和情绪状态也有所改善，提示其在临床中的潜在应用价值。

FMT的治疗机制涉及多个层面，包括免疫调节、神经递质平衡、神经回路调控和表观遗传学改变。首先，FMT通过恢复有益微生物群，增强肠道屏障功能，减少促炎因子（如IL-6、TNF-α）的释放，并促进抗炎因子（如IL-10）的产生，从而降低神经炎症。其次，FMT有助于恢复神经递质系统的平衡，如多巴胺、血清素和GABA/谷氨酸通路，这些神经递质对注意力和冲动控制至关重要。第三，FMT可以通过迷走神经和HPA轴调节神经回路的活动，改善情绪调节和应激反应。最后，FMT通过增加表观遗传活性代谢物（如SCFA）的水平，重塑神经发育相关基因的表观遗传景观，促进突触生成和神经元分化。

尽管现有的动物实验和初步临床研究为FMT在ADHD中的应用提供了理论支持和实践依据，但其临床转化仍面临诸多挑战。目前的研究方法存在异质性，包括供体选择标准、微生物制备方式（如全菌群移植与洗涤菌群移植）、给药途径（如口服胶囊、灌肠、结肠镜）和剂量频率的差异，这些因素影响了研究结果的可比性和普遍性。此外，大多数研究缺乏安慰剂对照和长期随访，导致治疗效果可能被高估。在供体效应和个体差异方面，目前尚无统一的“超级供体”定义，患者的基线微生物组成、免疫状态和饮食习惯等都可能显著影响治疗效果，导致疗效不一致。在机制验证方面，许多关于FMT作用的假设仍来自动物或体外研究，缺乏直接的人体证据。伦理和监管方面，特别是在儿童群体中，标准化的供体筛查、长期安全监测和知情同意程序尚未完善，这限制了FMT的临床实施和公众信任。

为了推动FMT在ADHD中的临床应用，未来的研究应优先关注五个方面：首先，标准化和优化干预方案，包括统一的供体筛选标准、识别“超级供体”特征，推广标准化、质量控制的洗涤菌群移植（WMT）技术，并比较不同给药途径和剂量频率对治疗依从性和效果的影响。其次，实施高质量的随机对照试验（RCTs），覆盖不同年龄组和ADHD亚型，采用多维度评估框架，包括行为评估、微生物组分析、SCFA代谢组学和神经影像学。第三，识别预测性生物标志物，如特定的微生物群、代谢通路和宿主免疫标志物，以实现精准治疗策略。第四，加强基础与临床科学的结合，利用多组学平台（如宏基因组学、代谢组学和脑成像）重建肠道微生物与行为的因果网络，并建立创新的验证模型，如类器官、肠道-大脑共培养系统和人源化动物模型，以提高转化相关性。第五，建立伦理和监管框架，包括供体健康评估、微生物质量控制和治疗后的长期监测，同时探索下一代微生物疗法，如定义的微生物群（即“生态药物”）和功能性后生元，以提高安全性和接受度。此外，加强患者教育和伦理监督，防止滥用和纠正公众误解，对于推动微生物治疗在ADHD中的应用同样重要。

综上所述，FMT作为一种新兴的微生物治疗手段，可能通过修复微生物-肠道-大脑轴失衡，改善ADHD相关的行为和神经功能。尽管目前的证据仍处于初步阶段，且受限于样本量小、研究设计不统一和机制验证不充分，但其生物学合理性和行为相关性为未来的临床研究提供了坚实基础。未来的研究应着重于标准化FMT/WMT流程、开展高质量的随机对照试验并采用多维度的评估指标，同时识别预测性生物标志物以实现精准患者筛选。此外，建立完善的伦理和监管框架，特别是在儿童群体中，对于确保FMT的安全性、有效性和公众信任至关重要。总体而言，FMT仍是一个探索性但具有前景的ADHD辅助治疗策略，需要更深入的临床研究来进一步验证其作用机制并推动其在临床实践中的应用。