DLL1反应性PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞会促进乳腺癌的内分泌耐药性

《Science Translational Medicine》：DLL1-responsive PD-L1+ tumor-associated macrophages promote endocrine resistance in breast cancer

ER+乳腺癌患者对内分泌治疗易产生耐药，Singh等发现PD-L1+ M2型TAMs通过DLL1-CR3/CCL7轴维持肿瘤干细胞活性，联合抗DLL1和抗PD-L1抗体与内分泌治疗可抑制肿瘤生长并重塑免疫微环境。

　　

编辑总结

雌激素受体阳性（ER+）导管型乳腺癌患者可从靶向ER治疗中获益；然而，许多患者常常会出现新发或获得性耐药性，需要额外的治疗。在此研究中，Singh等人探索了在鼠模型和ER+乳腺癌患者中应用免疫疗法来克服耐药性的方法。他们发现PD-L1+的肿瘤相关巨噬细胞具有免疫抑制作用，并且依赖于Delta样配体阳性（DLL1+）的肿瘤细胞才能被招募并分化为M2型巨噬细胞。作者将DLL1靶向与PD-L1靶向联合使用，并与他莫昔芬（TMX）联合应用，成功克服了临床前鼠模型和患者来源组织中的耐药性。这为治疗提供了一种有前景的新方法，但还需要进一步研究。——Dorothy Hallberg

摘要

雌激素受体阳性（ER+）导管型乳腺癌占乳腺癌患者的75%，由于内分泌耐药性的存在，这类癌症的治疗面临显著挑战。免疫疗法在内分泌耐药性导管型乳腺癌中的疗效尚不明确。这一限制部分源于缺乏能够全面评估肿瘤微环境（TME）中免疫细胞在内分泌耐药性背景下作用的临床前模型。在本研究中，我们发现了一种免疫抑制性（M2型）的PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这类巨噬细胞通过维持癌干细胞（CSC）活性，在新的鼠模型中促进了对他莫昔芬（TMX）和氟维司汀（FV）的耐药性。这些TAMs通过CCR3/CCL7轴，被表达在导管型肿瘤细胞中的Delta样配体1（DLL1）招募。在临床前鼠模型和患者来源组织中，抗DLL1抗体和抗PD-L1抗体与他莫昔芬的联合治疗显著抑制了肿瘤生长和相关癌干细胞的数量，并重新编程了免疫抑制性的肿瘤微环境，为未来针对这些患者的免疫-内分泌联合治疗奠定了基础。