灵长类动物丘脑皮层系统中的层次化时间处理：来自非语言结构化刺激的见解

《Research》：Hierarchical Temporal Processing in the Primate Thalamocortical System: Insights from Nonlinguistic Structured Stimuli

多时间尺度听觉处理机制研究：点击序列刺激下A1与MGB的神经同步与整合

　　在声音处理过程中，大脑对时间信息的处理能力是感知机制的关键组成部分。这项研究引入了一种创新的实验方法，使用非语言结构化刺激——由不同速率交替的点击序列组成，以探讨灵长类动物和人类在三个不同的时间尺度上处理听觉信息的能力。这些时间尺度包括：单个点击（几十毫秒）、形成听觉对象的点击序列（几百毫秒），以及在神经元新颖性检测中涉及的更高阶点击序列（几秒钟）。研究通过记录灵长类动物的皮层电图（ECoG）和人类的脑电图（EEG），揭示了大脑在不同时间尺度上处理听觉信息的机制，并展示了该研究在临床应用方面的潜力。

### 听觉信息的多尺度处理

声音本身包含了时间信息，这种时间维度是听觉感知的基础。在听觉处理过程中，时间信息的处理跨越了多种时间尺度，这一特性在人类中已被广泛研究。例如，在口语处理中，大脑对单个音节、短语和句子的反应表明了其对时间结构的敏感性。此外，大脑不同区域对这些时间结构表现出选择性反应，说明听觉处理具有层次性。这种时间处理能力可能是大脑皮层组织的一个功能特征，为理解大脑皮层组织提供了潜在的普遍性原则。

然而，大多数关于多时间尺度听觉处理的研究主要集中在人类，通常使用口语和宏观记录技术。这些方法限制了对底层神经机制的直接研究。因此，动物模型为研究听觉时间处理提供了强有力的手段。为了支持这类研究，需要开发能够捕捉多个时间尺度的刺激。

### 点击序列作为多时间尺度听觉对象

为了创建这种多时间尺度的刺激，我们使用了点击序列。点击序列由相同的脉冲组成，但具有不同的时间特征，已被广泛用于听觉研究。然而，它们尚未被用于多时间尺度处理的研究中，其中每个点击可能对应于形成更高阶听觉结构的音节。以往的研究主要关注点击序列中单个点击的编码，探讨不同点击速率下的时间编码。心理研究表明，当点击间隔（ICI）足够短时，点击序列可以被感知为具有类似音高的连续声音。这表明点击序列可以被感知为一个听觉对象（时间音高），其结构由短时间尺度的单个点击组成，但整体上具有较长时间尺度的特征。这种从离散脉冲到统一感知的转变支持了点击序列作为听觉对象的特性。

### 灵长类动物的听觉皮层处理能力

通过在灵长类动物的听觉皮层（A1）记录ECoG信号，我们发现灵长类动物的大脑具有卓越的能力来处理复杂的时间模式，时间尺度从几十毫秒到几百毫秒。此外，灵长类动物的外侧记录显示，它们对较长时间尺度的点击序列表现出显著的反应，伴随着与单个点击和点击序列的同步。相比之下，听觉丘脑中的中脑丘（MGB）神经元仅对单个点击表现出响应。值得注意的是，A1神经元能够同时同步到单个点击并将其整合为一个连贯的点击序列对象，这一现象我们称为“同步期间的时间整合”（TIDS）。这一现象表明，听觉皮层能够同时处理多个时间尺度的信息，而不仅仅是单个点击或点击序列。

### 人类听觉处理的补充与支持

人类的EEG记录进一步支持了这些发现，强调了该范式在临床应用中的潜力。研究显示，人类大脑能够同步到单个点击和点击序列，这与灵长类动物的ECoG和单神经元记录结果一致。此外，人类EEG数据揭示了对异常刺激的更强反应，表明该范式可能有助于诊断各种异常听觉条件。尽管这些发现是基于健康人群和实验模型，但它们为未来在临床应用中的研究提供了基础。

### 多时间尺度听觉处理的神经机制

研究揭示了听觉处理在不同时间尺度上的神经机制。在A1中，神经元表现出对短时间尺度点击序列的显著同步和对长时间尺度点击序列的整合。而MGB神经元则更专注于短时间尺度的点击。这一发现表明，A1和MGB在听觉处理中的功能有所差异，A1更擅长整合时间信息，而MGB更擅长同步到单个点击。

### 临床应用的潜力

点击序列范式为研究听觉处理中的时间整合提供了新的方法。时间整合的缺陷在多种精神疾病和神经疾病中已被报道，如精神分裂症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍和帕金森病。现有的临床范式，如不匹配负波（MMN）和刺激特定适应（SSA），通常用于评估这些条件。然而，点击序列范式能够同时研究多个时间尺度，这可能为临床应用提供更深入的见解。此外，研究还指出，尽管该范式在健康人群中表现出良好的效果，但在实际临床应用中仍需进一步验证。

### 技术限制与跨物种研究

尽管本研究提供了重要的见解，但也存在一些技术限制。例如，样本量相对较小，且缺乏对神经元在不同时间尺度上的因果关系的直接证据。此外，记录的时空分辨率有限，无法提供更详细的层间特异性信息。因此，未来的研究可能需要结合不同物种的实验，以更全面地理解听觉处理的时间机制。例如，使用啮齿类动物模型可以提供更大的样本量、细胞类型特异性工具和更侵入性的技术，如光遗传学和高密度层间探针，以测试时间整合的机制预测。

### 实验方法

本研究涉及4只成年雄性恒河猴，年龄在7至8岁之间，体重在5.5至8公斤之间。研究使用了ECoG记录和单神经元记录两种方法。ECoG记录用于研究恒河猴的听觉皮层，而单神经元记录则用于研究听觉丘脑。实验遵循中国国家质量监督检验检疫总局的伦理指南，并获得浙江大学生物伦理委员会的批准。为了确保动物的健康和福利，研究团队每天对恒河猴进行健康检查，并在它们的栖息地提供各种玩具和喜欢的食物。

### 听觉刺激的设置

实验在隔音环境中进行，使用计算机控制的听觉工作站（TDT）合成刺激。刺激包括不同频率和强度的纯音，以及不同间隔的点击序列。研究使用了三种不同的范式来研究听觉处理在不同时间尺度上的表现：

1. **过渡点击序列范式**：研究神经适应和在时间边界上的变化检测。刺激包括两个4秒的点击序列，每个序列具有不同的点击间隔（ICI）。第一序列的ICI从2 ms到22.8 ms，第二序列的ICI为第一序列的1.02倍。每个条件重复40次。

2. **长时间交替点击序列范式**：研究神经元对细粒度（单个点击）和粗粒度（点击序列）时间结构的同步跟踪。刺激包括一个18秒的点击序列，其中包含两个交替的短序列，每个序列0.2秒长，具有不同的点击间隔。较长的间隔为较短间隔的1.2倍。该范式用于揭示大脑在同步跟踪不同时间尺度上的能力。

3. **基于点击序列的不匹配范式**：研究同步处理在三个不同时间尺度上的表现，包括单个点击、点击序列和更高阶的点击序列。刺激包括一个2秒的背景点击序列，随后是交替的点击序列，每个序列300毫秒。序列重复9次，共5.4秒，随后引入一个异常点击序列。该范式用于评估大脑对异常刺激的反应，类似于不匹配负波（MMN）。

### 数据分析与统计

为了评估神经元对点击序列的反应，研究使用了频率响应面积（FRA）和特征频率（CF）作为主要指标。对于点击序列，研究使用了快速傅里叶变换（FFT）分析信号段，并计算单边功率谱密度（PSD）以评估特定频率的反应。此外，研究还使用了相位锁定因子（PLF）来评估相位一致性，特别是在跨试验的同步反应中。

在分析中，研究使用了配对t检验和FDR校正来确定特定频率的显著性。对于PSD和CRI（变化反应指数），研究使用了Wilcoxon秩和检验。这些统计方法确保了结果的可靠性和显著性，同时减少了假阳性率。

### 结论

本研究揭示了听觉皮层和听觉丘脑在处理多时间尺度听觉信息中的不同机制。A1神经元能够同步到单个点击并整合为一个连贯的点击序列对象，而MGB神经元则更专注于单个点击的同步。这些发现支持了听觉处理在时间尺度上的分层特性，为理解听觉系统的神经机制提供了新的视角。此外，研究还强调了点击序列范式在临床应用中的潜力，特别是在评估时间整合异常的疾病中。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索其在不同物种和时间尺度上的普遍性。