综述：肠毒素产生型大肠杆菌疫苗研究与开发的最新进展

《Infection and Immunity》：Recent progress in enterotoxigenic Escherichia coli vaccine research and development

本文综述了ETEC疫苗近十年的研究进展，重点分析了亚细胞疫苗（如CfaE、CssBA等单抗原疫苗及多价疫苗MecVax、ShecVax）和细胞疫苗（如ETVAX、ACE527）的免疫原性及保护效果，指出多表位融合抗原平台通过整合7种主要黏附素和双毒素抗原实现广谱保护，并解决了STa毒素低免疫原性难题。同时讨论了新型动物模型（如灵长类、可控人类感染模型）在疫苗评估中的应用，最后提出多价疫苗联合使用的潜力及未来临床试验方向。

　　ETEC（肠产毒性大肠杆菌）是导致全球范围内儿童和旅行者腹泻的主要病原体之一，其引起的腹泻通常表现为水样腹泻，严重时可能导致脱水和急性死亡。由于ETEC具有高度的毒力异质性，包括约30种不同的黏附因子和两种主要的毒素（热不稳定毒素LT和热稳定毒素STa），因此开发有效的疫苗一直面临巨大挑战。现有的疫苗研究主要集中在针对这些毒力因子的抗原，包括使用全细胞疫苗或亚单位疫苗，其中亚单位疫苗通常针对黏附因子和/或毒素。然而，这些疫苗在实际应用中仍然存在诸多问题，例如其对多种ETEC菌株的保护效果有限，以及STa毒素的免疫原性较差且具有潜在毒性。

ETEC疫苗的研发已经取得了显著进展，特别是在过去十年中。通过深入研究疾病机制和毒力因子，科学家们开发出了一系列针对这些抗原的疫苗候选产品。这些疫苗包括全细胞疫苗和亚单位疫苗，后者主要针对ETEC的黏附因子和/或毒素。例如，一些疫苗候选产品聚焦于CFA/I（一种主要的黏附因子）和STa毒素，而另一些则采用多表位融合抗原（MEFA）平台，以实现对多种毒力因子的广谱保护。MEFA平台是一种基于表位和结构的新型疫苗技术，它通过将多个表位整合到一个结构稳定的载体上，形成一个具有广泛免疫保护作用的多表位融合蛋白，从而克服了传统疫苗因单一抗原而覆盖范围有限的问题。

此外，科学家们还尝试了多种疫苗策略，包括使用非典型黏附因子作为疫苗抗原，以及将STa毒素与LT毒素结合的毒蛋白融合抗原。这些方法旨在通过增强免疫原性和安全性，提高疫苗对ETEC相关腹泻的保护效果。然而，尽管这些候选疫苗在动物实验中表现出良好的免疫反应和保护效果，但其在人体中的保护效果仍需进一步验证。例如，一些疫苗在临床试验中显示了对ETEC引起的腹泻的保护作用，但其在不同人群中的保护率和安全性仍需进一步评估。

当前，ETEC疫苗的研究和开发仍面临一些关键挑战。首先，ETEC的毒力异质性使得单一疫苗难以覆盖所有可能的菌株。其次，STa毒素的免疫原性较差，且其潜在毒性限制了其作为疫苗抗原的使用。为了解决这些问题，研究人员正在探索使用非毒性STa变异体或将其与LT毒素结合的融合蛋白，以诱导中和抗体并提供保护。此外，一些疫苗候选产品需要结合多种抗原，以实现对不同毒力因子的交叉保护。这些多价疫苗不仅能够提供更广泛的保护，还可能提高疫苗的安全性和有效性。

在临床试验中，一些ETEC疫苗候选产品已经显示出良好的安全性和免疫原性。例如，ETVAX是一种全细胞疫苗，其主要成分包括多种ETEC菌株和重组的LT B亚基。在一项临床试验中，ETVAX在健康成人和儿童中显示出良好的耐受性，并能够诱导针对LT和某些黏附因子的免疫反应。然而，这些疫苗在保护效果方面仍存在局限性，例如对某些菌株的保护率较低。因此，未来的疫苗开发需要进一步优化抗原选择和疫苗设计，以提高其对ETEC相关腹泻的保护效果。

此外，研究人员还在探索使用新型的疫苗平台，如MEFA，以克服传统疫苗的局限性。MEFA平台能够将多个表位整合到一个结构稳定的载体上，从而实现对多种毒力因子的广谱保护。这一策略不仅提高了疫苗的覆盖范围，还可能增强其免疫原性和安全性。通过结合MEFA平台和新的挑战模型，科学家们可以更有效地评估疫苗的有效性，并加速其进入临床试验的进程。

总的来说，ETEC疫苗的研究和开发已经取得了重要进展，但仍需克服多个挑战。未来的研究需要进一步优化疫苗设计，提高其对不同菌株的保护效果，并确保其在人体中的安全性和有效性。同时，新型疫苗平台和挑战模型的应用将有助于加速ETEC疫苗的开发和推广，为全球范围内的腹泻防控提供更有效的解决方案。