抗胆碱药物负担与痴呆风险：基于英国生物银行和All of Us队列的外部验证研究

《Age and Ageing》：The anticholinergic medication index and dementia risk: evidence from the UK Biobank and All of Us research program

本研究针对抗胆碱药物（ACMI）使用与痴呆风险的关联，通过英国生物银行（UKB）和All of Us（AoU）两大前瞻性队列，验证了ACMI评分作为痴呆风险分层工具的普适性。结果显示，基线ACMI负担每增加1单位，痴呆风险分别升高15%（UKB）和6%（AoU），且与死亡率显著相关。研究为临床安全用药提供了重要循证依据，支持ACMI作为预后工具的转化潜力。

　　

随着全球人口老龄化加剧，多重用药问题日益突出，其中抗胆碱药物因其潜在的认知副作用引发广泛关注。既往研究表明，抗胆碱药物使用与痴呆风险存在关联，但多数评估工具（如ACB量表）依赖专家共识，缺乏大规模流行病学验证。抗胆碱药物指数（ACMI）作为一种基于真实世界处方数据开发的预后工具，虽在初步研究中显示对谵妄和跌倒的预测能力，但其在痴呆风险中的外部有效性尚不明确。为此，研究团队利用英国生物银行（UKB）和美国All of Us（AoU）两大超大型队列，开展了一项旨在验证ACMI与痴呆风险关联的研究。

本研究主要采用回顾性队列分析设计，基于电子健康记录（EHR）数据，通过Cox比例风险竞争风险模型（以死亡为竞争事件）评估基线ACMI评分与痴呆事件的关联。关键技术方法包括：

1. 1.1.
   队列构建：从UKB（n=125,260）和AoU（n=92,047）筛选年龄≥60岁、无基线痴呆且具备基因数据的参与者；
2. 2.2.
   暴露评估：基于ACMI（88种药物）计算基线年抗胆碱负担（计数型评分）；
3. 3.3.
   遗传分析：在UKB中开展乙酰胆碱信号通路候选基因分析，在AoU中构建多基因风险评分（PHS）；
4. 4.4.
   统计调整：模型校正年龄、性别、APOE ε4携带状态、共病（抑郁、糖尿病等）及遗传背景主成分。

研究结果

ACMI与痴呆风险的关联

在UKB队列中，基线ACMI每增加1种药物，痴呆风险升高15%（HR=1.15, 95% CI 1.09-1.21），死亡风险升高23%（HR=1.23, 1.19-1.27）。AoU队列中相应风险分别为6%（HR=1.06, 1.04-1.09）和16%（HR=1.16, 1.13-1.19）。ACMI的计数型评分优于值型评分，且敏感性分析（如排除极端负担值、调整随访时间）结果稳健。

种族亚组分析

在UKB中，ACMI与痴呆的关联仅在白人群体中显著（HR=1.16），其他种族因样本量小未达显著性；而AoU队列中，除亚洲人外，所有种族均显示显著关联，提示ACMI在不同人群中的适用性可能存在差异。

遗传修饰作用

APOE ε4等位基因携带者在两队列中均显示痴呆风险显著升高（UKB: HR=2.05; AoU: HR=1.61）。然而，针对94个乙酰胆碱信号通路基因的候选分析及多基因风险评分均未发现与ACMI的显著交互作用，提示遗传背景可能不修饰抗胆碱药物对痴呆风险的影响。

讨论与结论

本研究首次在UKB和AoU两大独立队列中验证了ACMI与痴呆及死亡风险的关联，证实其作为预后工具的普适性。ACMI的计数型评分操作简便，易于整合至电子健康记录系统，适用于临床风险分层。尽管关联强度适中（HR=1.06-1.15），但考虑到抗胆碱药物使用的广泛性，其人群归因风险不容忽视。研究局限性包括EHR数据可能低估实际用药、残留混杂（如未校正随时间变化的生活方式因素）以及基线评分无法反映随访期间处方变化。未来需进一步探索特定药物类别（如抗抑郁药、抗癫痫药）的独立效应，并开展干预性研究以验证减少抗胆碱负担是否能降低痴呆发生率。

本研究发表于《Age and Ageing》，为抗胆碱药物管理的临床决策提供了高级别证据，强调ACMI在优化老年人处方安全中的潜在价值。