实验性弓形虫病在空间上的代谢影响差异：免疫学与微生物学相关因素

《mSystems》：Spatially divergent metabolic impact of experimental toxoplasmosis: immunological and microbial correlates

代谢扰动与寄生虫负荷无直接关联，但与炎症信号（IL-1β、IFN-γ）强相关，肠道菌群结构改变在慢性期显著，IL1R信号通路抑制可减轻代谢影响。

　　这是一项关于弓形虫病对宿主组织代谢影响的深入研究，探讨了感染过程中局部寄生虫负担、组织炎症以及微生物群落如何共同塑造组织代谢变化。研究以小鼠模型为基础，采用系统性方法对感染后15天和50天的11个组织部位进行了代谢组学分析，揭示了代谢变化与寄生虫密度之间存在显著的空间不匹配，而与炎症信号的关联更为紧密。这些发现不仅加深了我们对弓形虫病相关代谢变化的理解，也为研究其他感染性疾病提供了重要的理论依据。

弓形虫病是由弓形虫（*Toxoplasma gondii*）引起的一种人畜共患病，该寄生虫可以感染几乎所有有核细胞类型，并在急性感染阶段广泛传播，随后在骨骼肌、心脏肌和脑组织中形成慢性感染。尽管寄生虫感染在这些组织中具有一定的持续性，但研究发现，代谢变化在某些组织中与寄生虫密度没有直接关系，而与炎症反应密切相关。这一发现表明，炎症信号可能在组织代谢变化中扮演了更为关键的角色。

研究团队通过比较不同组织部位的代谢特征，发现感染期间的代谢扰动在急性阶段和慢性阶段表现出显著差异。在急性感染阶段，代谢变化最明显的是在大肠内容物、肝脏、盲肠内容物和心脏中。而在慢性感染阶段，大肠、盲肠和大肠内容物成为代谢变化最显著的部位。这种差异与寄生虫在不同组织中的分布以及免疫反应的变化密切相关。值得注意的是，即使在某些寄生虫密度较低的组织中，如大肠和盲肠，代谢扰动依然显著，这表明局部炎症反应可能比寄生虫密度更能解释代谢变化的模式。

为了进一步验证这些发现，研究人员利用IL-1受体缺陷小鼠（IL1RKO）模型，探讨了IL-1信号在感染引起的代谢扰动中的作用。结果表明，在IL1RKO小鼠中，感染对代谢扰动的影响明显减弱，尤其是在大肠内容物、盲肠、股四头肌、回肠和肝脏等部位。这表明IL-1信号在感染过程中对代谢变化起到了重要作用。尽管在这些组织中寄生虫密度相近，但代谢扰动的显著性在IL1RKO小鼠中有所降低，这提示IL-1信号可能在组织代谢反应中起到了关键作用。

研究还揭示了感染对肠道微生物群落的深远影响。通过16S rRNA基因测序和微生物-代谢物向量（mmvec）分析，研究人员发现，感染后肠道微生物组成发生了显著变化。在急性感染阶段，小肠和大肠内容物中某些微生物群落的丰度增加，而另一些则减少。例如，*Peptostreptococcaceae* 和 *Clostridiaceae* 在小肠和大肠内容物中显著增加，而 *Bifidobacteriaceae* 则显著减少。这些变化在慢性感染阶段依然存在，但表现形式有所不同，某些微生物群落的丰度在慢性感染阶段有所恢复，而其他则持续变化。这些微生物群落的改变可能与代谢变化相关，进一步说明了微生物在感染引起的代谢扰动中的重要性。

通过微生物代谢物搜索工具（MicrobeMASST）和mmvec分析，研究人员进一步确认了某些代谢物可能具有微生物来源。例如，在慢性感染阶段的大肠内容物中，许多代谢物与特定微生物群落存在显著关联。这些结果不仅支持了微生物在代谢变化中的作用，还提示了未来研究的方向，即通过微生物群落的调控来改善感染相关代谢问题，而不影响寄生虫的清除。

此外，研究还探讨了免疫因子如IFN-γ和IL-1β在代谢变化中的作用。IFN-γ在急性感染阶段显著升高，尤其是在小肠和肝脏，而IL-1β在慢性感染阶段的表达则更为复杂。尽管IFN-γ在免疫反应中起着关键作用，但某些代谢物的变化并不与IFN-γ水平直接相关，而是与IL-1信号或其他炎症因子相关。这表明，除了直接的免疫反应外，其他炎症信号也可能在代谢扰动中起到重要作用。

研究中还发现，某些代谢物的变化可能与微生物代谢产物有关。例如，某些氨基酸结合胆汁酸和泛酸等代谢物在感染后出现显著变化，这提示了微生物在感染过程中可能通过代谢产物影响宿主代谢。这些发现为理解寄生虫感染如何通过微生物介导的代谢途径影响宿主提供了新的视角。

总体而言，这项研究揭示了弓形虫感染过程中，宿主代谢变化与寄生虫密度之间的关系并不直接，而是受到炎症信号和肠道微生物群落的显著影响。这些结果有助于我们更好地理解感染如何通过复杂的免疫和微生物机制影响宿主代谢，并为未来研究提供了一个重要的框架。进一步的研究可以探索这些代谢变化的具体功能后果，以及它们如何与免疫反应相互作用，从而为开发新的治疗方法和干预策略提供理论支持。