欧洲球孢子菌病的流行病学、治疗与结局系统性综述：揭示非流行区的诊疗挑战与临床意义

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：Coccidioidomycosis in Europe: a systematic literature review of epidemiology, treatment and outcomes

本刊编辑推荐：为明确欧洲地区球孢子菌病(cocci)的流行病学特征与诊疗现状，研究团队开展了首项系统性文献综述。该研究汇总分析了1948-2022年间20个欧洲国家的197例病例，发现西班牙(96例)、俄罗斯/苏联(35例)和法国(20例)病例数最多。研究揭示移民相关感染(98例)和旅行相关感染(39例)为主要传播途径，且免疫抑制患者死亡率显著升高(24% vs 3%)。该研究为欧洲临床医生提供了重要的诊断参考，强调了对来自流行区患者进行鉴别诊断的必要性。

　　

当人们提起"山谷热"，多数人会联想到美国西南部的沙漠地带，却很少有人意识到这种由球孢子菌属真菌引起的疾病正随着全球化的步伐悄然跨越大陆。球孢子菌病(coccidioidomycosis，简称cocci)作为一种主要流行于美洲地区的真菌感染疾病，近年来因旅游迁徙和气候变化等因素，逐渐在欧洲大陆显现其踪迹。这种疾病的临床表现复杂多变，从无症状感染到危及生命的严重肺部或播散性感染皆有可能，而欧洲医疗系统对其认知的缺乏往往导致诊断延迟和治疗不当。

《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》最新发表的一项系统性文献综述，首次全面描绘了球孢子菌病在欧洲的流行病学图谱。由Shionogi B.V.医疗事务部的Priya Shastri领衔的研究团队，通过系统分析过去七十余年的临床病例，揭示了这一"外来疾病"在欧洲的传播规律和临床特征。研究结果显示，尽管欧洲非球孢子菌病流行区，但通过移民、旅行甚至器官移植等途径输入的病例已涉及20个国家，其中西班牙因与南美洲的历史联系成为病例数最多的国家(96例)，俄罗斯/苏联(35例)和法国(20例)紧随其后。

值得注意的是，研究发现欧洲病例的年龄中位数为46岁，较美国流行区患者更为年轻，这可能与年轻人群更频繁的国际旅行和户外活动有关。更令人担忧的是，研究数据显示免疫抑制患者的死亡率高达24%，远高于免疫正常患者的3%，特别是中枢神经系统(CNS)感染患者的死亡率达到100%，凸显了该人群的特殊脆弱性。

在诊断方面，研究发现了明显的诊断延迟现象——约27%的患者初期被误诊为结核或其他细菌感染而接受抗生素治疗。这种诊断困境部分源于欧洲地区球孢子菌检测能力的不足，一些病例甚至需要将样本送至国际实验室进行确认。治疗实践分析显示，氟康唑(fluconazole)（27%）和两性霉素B(amphotericin B)（19%）是最常用的初始抗真菌治疗方案，但疗效存在较大差异：氟康唑治疗失败率达40%，而两性霉素B治疗失败率更高达71%。

这项研究的重要意义在于，它首次系统揭示了球孢子菌病在欧洲的传播规模和临床挑战，为改进这一"被忽视"疾病的诊断和治疗提供了实证依据。随着国际旅行日益频繁和气候变化可能扩大真菌的适宜生长区域，欧洲临床医生需要提高对球孢子菌病的警惕性，特别是在评估有美洲旅行史的肺炎或脑膜炎患者时。

研究方法方面，研究人员采用系统性文献检索策略，检索了PubMed、EMBASE和Google Scholar数据库中截至2024年6月11日的相关文献，不设发表年份、文章类型和语言限制。通过预定的纳入排除标准筛选文献，最终纳入61篇出版物（55篇病例报告和6篇病例系列），涵盖1948-2022年间欧洲20个国家的197例病例。数据分析遵循系统综述和Meta分析优先报告项目(PRISMA)指南，对流行病学特征、治疗实践和临床结局进行综合评估。

流行病学特征

通过分析197例欧洲球孢子菌病病例的地理分布，研究发现西班牙报告的病例数最多（96例），占总病例数的近一半，这与西班牙和拉丁美洲国家间的历史联系和频繁人口流动密切相关。俄罗斯/苏联（35例）和法国（20例）分别位列第二和第三。病例时间跨度从1948年至2022年，显示球孢子菌病在欧洲的传播是一个长期存在但被低估的公共卫生问题。

患者临床特征

研究人群以男性为主（48%），年龄范围6-79岁，中位年龄46岁。肺部是最常见的感染部位（39%），其中18%表现为肺结节，中枢神经系统感染占10%，骨/关节感染占1%。值得注意的是，36%的病例未报告感染部位，反映了临床记录的不完整性。在基础疾病方面，46.7%的患者无已知危险因素，19%存在免疫抑制相关疾病，其中肿瘤（6.6%）和HIV/AIDS（3.6%）最为常见。

感染途径分析

研究明确了三种主要感染途径：移民相关感染（98例，占49.7%）、旅行相关感染（39例，占19.8%）和供体来源感染（5例，占2.5%）。旅行相关感染中，31%的患者曾到访美国亚利桑那州。特别值得关注的是，有8例感染发生在无流行区旅行史的人群中，包括5例移植相关感染、2例实验室职业暴露和1例感染源不明病例。

治疗实践分析

研究显示，仅有25%的病例（49例）报告了详细治疗方案，其中76%接受单药治疗或手术治疗。氟康唑（27%）和两性霉素B（19%）是最常用的初始抗真菌药物。治疗失败率较高：氟康唑治疗组30%需要更换方案，20%需终身治疗；两性霉素B治疗组42.9%需要更换方案，28.6%病情稳定或死亡。27%的患者需要序贯治疗，其中一例儿科移植患者甚至需要五种序贯治疗方案。

临床结局评估

总死亡率为7.1%，病情稳定率为5.6%。免疫抑制患者的死亡率（24.3%）显著高于免疫正常患者（3.4%）。按感染部位分析，免疫抑制患者中CNS感染死亡率达100%，肺部感染死亡率为50%。供体来源感染患者的死亡率高达60%，凸显这一特殊人群的极高风险。

讨论与意义

本研究首次系统描绘了球孢子菌病在欧洲的流行病学全貌，揭示了非流行区面临的独特挑战。诊断延迟是核心问题，27%的患者初期被误用抗生素治疗，反映了临床医生对球孢子菌病的认知不足。治疗方面，尽管多数方案符合IDSA指南，但疗效变异度大，序贯治疗需求高，提示需要更有效的治疗策略。

研究特别强调了免疫抑制患者的风险管理，尤其是器官移植前的供体筛查重要性。实验室安全也是不可忽视的环节，两例职业暴露病例警示需要加强生物安全防护。随着气候变化的持续，球孢子菌的潜在流行区可能扩大，欧洲临床医生需要增强对这一疾病的警惕性。

该研究的局限性在于依赖已发表文献，可能存在发表偏倚，且部分病例信息不完整。未来研究可通过真菌参考实验室的数据进一步验证流行病学特征。总之，这项研究为欧洲地区球孢子菌病的临床管理提供了重要证据基础，对提高诊断准确性、优化治疗策略具有重要指导意义。